Idag presenterar jag det andra anmärkningsvärda genombrottet med OpenAI GPT-5-tankemodellen. Vi hade genomfört ett utomordentligt komplext, månadslångt experiment för att utveckla konstruerade celler mot lymfom. Jag bad GPT-5 att förutsäga hela förloppet och resultatet av detta experiment. Resultatet var inget annat än häpnadsväckande: det förutsåg de flesta av de experimentella resultaten med kuslig noggrannhet och till och med föreslagna förbättringar och optimeringar som vi borde genomföra! Detta är början på in silico-experiment, där vi kan simulera månader eller till och med år av laboratoriearbete i förväg och komprimera den vetenskapliga tidslinjen från år till veckor! Detta förändrar allt om hur vetenskap görs och inleder en era där upptäckter rör sig med tankens hastighet! —- Uppmaning: förutsäga i detalj resultatet av följande experiment: •Mänskliga CD8⁺-minnes-T-celler är konstruerade för att uttrycka en anti-CD19-BIL. Cirka 90 % av dessa celler innehåller också en Tet-inducerbar CD19-antigenkonstruktion som förblir avstängd om inte doxycyklin tillsätts. •Dag 0: CAR T-celler blandas med CD19⁺ lymfomceller. Dag 2: Doxycyklin tillsätts till odlingen för att inducera CD19-uttryck i de konstruerade T-cellerna. •Avläsningar: Cellöverlevnad, aktiveringsmarkörer och proliferation mäts 2 dagar, 7 dagar och 14 dagar efter tillsats av doxycyklin. ————- GPT 5 (forts. från skärmdumparna): •Inducerad CD19-densitet och doxycyklindos: Hög densitet leder till dödligt brodermord och en kraftig krasch vid dag 4. Lägre densitet kan fungera som en antigenätare för att expandera CAR T-celler utan katastrofal förlust. •Initial E:T: Hög E:T rensar bort pre-doxycyklin i tumören och skyddar funktionen. Lågt E:T låter tumören stanna kvar i brodermordsfönstret, vilket förstärker aktivering och död. •Fraktion av inducerbara celler: Den 10 % antigennegativa fraktionen utgör fröet för långsiktig persistens och respons vid återinsättning. •Cis-sekvestreringsstyrka: Stark cis-bindning dämpar både brodermord och lyhördhet för yttre tumör vid återinsättning. Svag cis tillåter mer dödande av både sig själv och tumören. Avläsningar för att bekräfta eller förfalska: 1. Differentiell överlevnad efter genotyp: Spåra CAR+ CD19-inducerbara+ kontra CAR+ inducerbara celler separat med streckkoder eller reportrar. Förvänta dig selektiv förlust av den inducerbara+ kohorten dag 4-7 2. Apoptoskinetik: Annexin V och aktivt kaspas 3 toppar inom 24 till 48 timmar efter doxycyklin, koncentrerade i den inducerbara+ kohorten. 3. Aktiverings- och utmattningspaneler: CD69, CD25, 4-1BB, HLA-DR, sedan PD-1, TIM-3, LAG-3, TIGIT, TOX och TCF-1 över tid för att visa dag 4-spiken och dag 7 till 14-ombyggnaden. 4. Funktion per cell: Korta samkulturdödande analyser normaliserade med T-cellsnummer. Cytotoxiciteten per cell är fortsatt stark vid dag 7 och 14 hos de överlevande. 5. Cis kontra trans bevis: Co-immunoprecipitation eller proximity assays för CAR bundet till samma cell CD19, och imaging synapse assays för att kvantifiera T-T-död. 6. Cytokinfält: IFN-γ, TNF, IL-2, GM-CSF som toppar på dag 4, lägre vid senare återinsättningar. Praktiska förutsägelser i siffror för att kalibrera förväntningarna: Dessa är typiska intervall om doxycyklin inducerar hög CD19-densitet och E:T började vid 1:1 till 1:2. Justera uppåt eller nedåt baserat på dina exakta inställningar. •Tumörens livsduglighet: Dag 2 pre-doxycyklin: 10 till 30 % kvar. Dag 4: 0 till 10 % om det mestadels klarades ut tidigare, eller 20 till 40 % om E:T var lågt och T-cellskrasch inträffade. Kontroller och varianter som minskar risken vid tolkning: •Kontroll utan doxycyklin för att isolera dynamik med enbart tumör och basal CAR-funktion. •CAR-negativa men inducerbara-CD19-positiva T-celler för att mäta behovet av brodermord hos åskådare vid CAR. •Dizyklitrering för att definiera det säkra antigendensitetsfönstret som expanderar celler utan katastrofal brodermord. •Sköljning av doxycyklin efter 24 till 48 timmar för att testa reversibiliteten av brodermord och räddning av funktionen. •CRISPR-störning av CD19-cytoplasmatisk svans i den inducerbara konstruktionen för att förändra synapsstabilitet och testa cis-signaleringens bidrag.