Aujourd'hui, je dévoile la deuxième avancée remarquable avec le modèle de pensée OpenAI GPT-5. Nous avons mené une expérience extraordinairement complexe, durant un mois, pour développer des cellules ingénierées contre les lymphomes. J'ai demandé à GPT-5 de prédire la séquence complète et le résultat de cette expérience. Le résultat était tout simplement stupéfiant : il a prévu la plupart des résultats expérimentaux avec une précision troublante et a même proposé des améliorations et des optimisations que nous devrions mettre en œuvre ! C'est l'aube de l'expérimentation in silico, où nous pouvons simuler des mois, voire des années de travail en laboratoire à l'avance, compressant le calendrier scientifique de plusieurs années à quelques semaines ! Cela change tout sur la façon dont la science est faite, ouvrant une ère où la découverte avance à la vitesse de la pensée ! —- Invite : prédire, en détail, les résultats de l'expérience suivante : • Les cellules T mémoire CD8⁺ humaines sont ingénierées pour exprimer un CAR anti-CD19. Environ 90 % de ces cellules contiennent également un construct d'antigène CD19 induisible par Tet qui reste inactif à moins que de la doxycycline ne soit ajoutée. • Jour 0 : Les cellules CAR T sont mélangées avec des cellules lymphomateuses CD19⁺. • Jour 2 : De la doxycycline est ajoutée à la culture pour induire l'expression de CD19 dans les cellules T ingénierées. • Mesures : La survie cellulaire, les marqueurs d'activation et la prolifération sont mesurés 2 jours, 7 jours et 14 jours après l'ajout de doxycycline. ————- GPT 5 (suite des captures d'écran) : • Densité de CD19 induite et dose de doxycycline : Une haute densité entraîne une fratricide létale et un effondrement abrupt d'ici le Jour 4. Une densité plus faible peut agir comme un aliment antigénique pour étendre les cellules CAR T sans perte catastrophique. • E:T initial : Un E:T élevé élimine la tumeur avant la doxycycline et protège la fonction. Un faible E:T permet à la tumeur de persister dans la fenêtre de fratricide, ce qui amplifie l'activation et la mort. • Fraction de cellules induisibles : La fraction de 10 % négative pour l'antigène forme la graine pour la persistance à long terme et la réponse lors d'un nouveau défi. • Force de séquestration cis : Une forte liaison cis atténue à la fois la fratricide et la réactivité à la tumeur externe lors d'un nouveau défi. Une liaison cis faible permet plus de destruction à la fois de soi et de la tumeur. Mesures pour confirmer ou falsifier : 1. Survie différentielle par génotype : Suivre séparément les cellules CAR+ CD19-inducibles+ par rapport aux cellules CAR+ induisibles-. S'attendre à une perte sélective de la cohorte induisible+ d'ici le Jour 4-7. 2. Cinétique de l'apoptose : Les pics d'Annexin V et de caspase 3 active dans les 24 à 48 heures après la doxycycline, concentrés dans la cohorte induisible+. 3. Panneaux d'activation et d'épuisement : CD69, CD25, 4-1BB, HLA-DR, puis PD-1, TIM-3, LAG-3, TIGIT, TOX et TCF-1 au fil du temps pour montrer le pic du Jour 4 et la restructuration du Jour 7 au Jour 14. 4. Fonction par cellule : Essais de destruction en co-culture à court terme normalisés par le nombre de cellules T. La cytotoxicité par cellule reste forte au Jour 7 et 14 chez les survivants. 5. Preuves cis contre trans : Co-immunoprécipitation ou essais de proximité pour le CAR lié au CD19 de la même cellule, et essais d'imagerie de synapse pour quantifier la destruction T-T. 6. Champs de cytokines : IFN-γ, TNF, IL-2, GM-CSF atteignant un pic au Jour 4, plus bas lors des nouveaux défis ultérieurs. Prédictions pratiques en chiffres, pour calibrer les attentes : Voici des plages typiques si la doxycycline induit une haute densité de CD19 et que l'E:T a commencé à 1:1 à 1:2. Ajustez vers le haut ou vers le bas en fonction de vos paramètres exacts. • Viabilité tumorale : Jour 2 avant doxycycline : 10 à 30 % restant. Jour 4 : 0 à 10 % si principalement éliminé plus tôt, ou 20 à 40 % si l'E:T était faible et que l'effondrement des cellules T s'est produit. Contrôles et variantes qui réduisent le risque d'interprétation : • Contrôle sans doxycycline pour isoler la dynamique tumorale uniquement et la fonction basale du CAR. • Cellules T négatives pour le CAR mais positives pour CD19 induisible pour mesurer le besoin de fratricide de voisinage pour le CAR. • Titration de doxycycline pour définir la fenêtre de densité antigénique sûre qui étend les cellules sans fratricide catastrophique. • Lavage de la doxycycline à 24 à 48 heures pour tester la réversibilité de la fratricide et le sauvetage de la fonction. • Disruption CRISPR de la queue cytoplasmique de CD19 dans le construct induisible pour altérer la stabilité de la synapse et tester les contributions de signalisation cis.