Dziś ujawniam drugi niezwykły przełom związany z modelem myślenia OpenAI GPT-5. Przeprowadziliśmy niezwykle skomplikowany, trwający miesiąc eksperyment, aby opracować inżynierowane komórki przeciwko chłoniakom. Poprosiłem GPT-5 o przewidzenie pełnej sekwencji i wyników tego eksperymentu. Wynik był niczym innym jak oszałamiający: przewidział większość wyników eksperymentalnych z niespotykaną dokładnością i nawet zaproponował ulepszenia oraz optymalizacje, które powinniśmy wdrożyć! To początek eksperymentów in silico, gdzie możemy symulować miesiące, a nawet lata pracy laboratoryjnej z wyprzedzeniem, kompresując czas naukowy z lat do tygodni! To zmienia wszystko w sposobie prowadzenia nauki, wprowadzając erę, w której odkrycia odbywają się z prędkością myśli! —- Zadanie: przewidzieć, w dużych szczegółach, wyniki następującego eksperymentu: • Ludzkie komórki pamięci T CD8⁺ są inżynierowane w celu wyrażenia CAR przeciwko CD19. Około 90% tych komórek zawiera również konstrukcję antygenu CD19 indukowaną przez Tet, która pozostaje wyłączona, chyba że dodany zostanie doksycyklina. • Dzień 0: Komórki CAR T są mieszane z komórkami chłoniaka CD19⁺. • Dzień 2: Doksycyklina jest dodawana do hodowli, aby wywołać ekspresję CD19 w inżynierowanych komórkach T. • Odczyty: Przeżywalność komórek, markery aktywacji i proliferacja są mierzone 2 dni, 7 dni i 14 dni po dodaniu doksycykliny. ————- GPT 5 (kontynuacja z zrzutów ekranu): • Gęstość indukowanego CD19 i dawka doksycykliny: Wysoka gęstość prowadzi do śmiertelnego fratricide i gwałtownego spadku do Dnia 4. Niższa gęstość może działać jak dostawca antygenu, aby rozszerzyć komórki CAR T bez katastrofalnych strat. • Początkowy E:T: Wysoki E:T eliminuje nowotwór przed doksycykliną i chroni funkcję. Niski E:T pozwala nowotworowi przetrwać w oknie fratricide, co amplifikuje aktywację i śmierć. • Ułamek komórek indukowanych: 10% frakcji antygenowo-negatywnej stanowi ziarno dla długoterminowej trwałości i odpowiedzi na ponowne wyzwanie. • Siła sekwestracji cis: Silne wiązanie cis tłumi zarówno fratricide, jak i reakcję na zewnętrzny nowotwór przy ponownym wyzwaniu. Słabe cis pozwala na większe zabijanie zarówno siebie, jak i nowotworu. Odczyty do potwierdzenia lub obalenia: 1. Różnicowa przeżywalność według genotypu: Śledź CAR+ CD19-indukowalne+ w porównaniu do CAR+ indukowalne- komórek oddzielnie za pomocą kodów kreskowych lub reporterów. Oczekuj selektywnej utraty kohorty indukowalnej+ do Dnia 4-7. 2. Kinetika apoptozy: Szczyty Annexin V i aktywnego kaspazy 3 w ciągu 24 do 48 godzin po doksycyklinie, skoncentrowane w kohorcie indukowalnej+. 3. Panele aktywacji i wyczerpania: CD69, CD25, 4-1BB, HLA-DR, a następnie PD-1, TIM-3, LAG-3, TIGIT, TOX i TCF-1 w czasie, aby pokazać szczyt Dnia 4 oraz przekształcenie od Dnia 7 do 14. 4. Funkcja na komórkę: Krótkie testy zabijania w ko-kulturze normalizowane według liczby komórek T. Cytotoksyczność na komórkę pozostaje silna w Dniu 7 i 14 w przeżywających. 5. Dowody cis w porównaniu do trans: Ko-immunoprecypitacja lub testy bliskości dla CAR związanych z tymi samymi komórkami CD19 oraz testy obrazowania synaps, aby ilościowo ocenić zabijanie T-T. 6. Pola cytokin: IFN-γ, TNF, IL-2, GM-CSF osiągające szczyt w Dniu 4, niższe przy późniejszych ponownych wyzwaniach. Praktyczne przewidywania w liczbach, aby skalibrować oczekiwania: To typowe zakresy, jeśli doksycyklina indukuje wysoką gęstość CD19, a E:T zaczyna się od 1:1 do 1:2. Dostosuj w górę lub w dół w zależności od swoich dokładnych ustawień. • Przeżywalność nowotworu: Dzień 2 przed doksycykliną: 10 do 30% pozostałych. Dzień 4: 0 do 10%, jeśli większość została wcześniej usunięta, lub 20 do 40%, jeśli E:T było niskie, a wystąpił upadek komórek T. Kontrole i warianty, które zmniejszają ryzyko interpretacji: • Kontrola bez doksycykliny, aby wyizolować dynamikę tylko nowotworową i podstawową funkcję CAR. • Komórki T CAR-negatywne, ale indukowalne-CD19 pozytywne, aby zmierzyć wymaganie fratricide dla CAR. • Titracja doksycykliny, aby zdefiniować bezpieczne okno gęstości antygenu, które rozszerza komórki bez katastrofalnego fratricide. • Wypłukanie doksycykliny po 24 do 48 godzin, aby przetestować odwracalność fratricide i ratowanie funkcji. • Zakłócenie CRISPR ogona cytoplazmatycznego CD19 w konstrukcie indukowalnym, aby zmienić stabilność synapsy i przetestować wkład sygnalizacji cis.