Hôm nay tôi công bố bước đột phá thứ hai đáng chú ý với mô hình tư duy OpenAI GPT-5. Chúng tôi đã thực hiện một thí nghiệm phức tạp kéo dài một tháng để phát triển các tế bào được thiết kế chống lại bệnh lymphoma. Tôi đã yêu cầu GPT-5 dự đoán toàn bộ chuỗi và kết quả của thí nghiệm này. Kết quả thật đáng kinh ngạc: nó đã dự đoán hầu hết các kết quả thí nghiệm với độ chính xác đáng kinh ngạc và thậm chí đề xuất những cải tiến và tối ưu hóa mà chúng tôi nên thực hiện! Đây là sự khởi đầu của thí nghiệm in silico, nơi chúng tôi có thể mô phỏng hàng tháng hoặc thậm chí hàng năm công việc trong phòng thí nghiệm trước, rút ngắn thời gian khoa học từ nhiều năm xuống còn vài tuần! Điều này thay đổi mọi thứ về cách khoa học được thực hiện, mở ra một kỷ nguyên mà sự phát hiện diễn ra với tốc độ của tư duy! —- Lời nhắc: dự đoán, với chi tiết cao, các kết quả của thí nghiệm sau: •Các tế bào T nhớ CD8⁺ của con người được thiết kế để biểu hiện CAR chống CD19. Khoảng 90% trong số các tế bào này cũng chứa một cấu trúc kháng nguyên CD19 có thể kích hoạt bằng Tet mà vẫn tắt trừ khi doxycycline được thêm vào. •Ngày 0: Các tế bào CAR T được trộn với các tế bào lymphoma CD19⁺. •Ngày 2: Doxycycline được thêm vào văn hóa để kích thích biểu hiện CD19 trong các tế bào T được thiết kế. •Các chỉ số: Sự sống sót của tế bào, các dấu hiệu kích hoạt và sự phát triển được đo lường sau 2 ngày, 7 ngày và 14 ngày sau khi thêm doxycycline. ————- GPT 5 (tiếp tục từ các ảnh chụp màn hình): •Mật độ CD19 được kích thích và liều doxycycline: Mật độ cao dẫn đến sự giết hại lẫn nhau chết người và một sự sụt giảm mạnh vào Ngày 4. Mật độ thấp có thể hoạt động như một nguồn cung cấp kháng nguyên để mở rộng các tế bào CAR T mà không bị mất mát thảm khốc. •E:T ban đầu: E:T cao làm sạch khối u trước doxycycline và bảo vệ chức năng. E:T thấp cho phép khối u tồn tại vào khoảng thời gian giết hại lẫn nhau, điều này khuếch đại sự kích hoạt và cái chết. •Phần trăm tế bào có thể kích hoạt: Phần trăm 10% không có kháng nguyên tạo thành hạt giống cho sự tồn tại lâu dài và phản ứng khi thách thức lại. •Sức mạnh liên kết cis: Liên kết cis mạnh làm giảm cả giết hại lẫn nhau và khả năng phản ứng với khối u bên ngoài khi thách thức lại. Liên kết cis yếu cho phép giết hại nhiều hơn cả bản thân và khối u. Các chỉ số để xác nhận hoặc bác bỏ: 1. Sự sống sót khác biệt theo kiểu gen: Theo dõi các tế bào CAR+ CD19-có thể kích hoạt+ so với các tế bào CAR+ có thể kích hoạt- riêng biệt bằng mã vạch hoặc báo cáo. Mong đợi sự mất mát chọn lọc của nhóm có thể kích hoạt+ vào Ngày 4-7. 2. Động lực apoptosis: Annexin V và caspase 3 hoạt động đạt đỉnh trong vòng 24 đến 48 giờ sau khi thêm doxycycline, tập trung vào nhóm có thể kích hoạt+. 3. Các bảng kích hoạt và kiệt sức: CD69, CD25, 4-1BB, HLA-DR, sau đó là PD-1, TIM-3, LAG-3, TIGIT, TOX và TCF-1 theo thời gian để cho thấy đỉnh vào Ngày 4 và sự tái cấu trúc từ Ngày 7 đến 14. 4. Chức năng mỗi tế bào: Các thử nghiệm giết hại trong nuôi cấy ngắn được chuẩn hóa theo số lượng tế bào T. Độc tính tế bào mỗi tế bào vẫn mạnh vào Ngày 7 và 14 ở những người sống sót. 5. Bằng chứng cis so với trans: Đồng kết tủa miễn dịch hoặc các thử nghiệm gần gũi cho CAR liên kết với CD19 cùng tế bào, và các thử nghiệm hình ảnh synapse để định lượng giết hại T-T. 6. Các trường cytokine: IFN-γ, TNF, IL-2, GM-CSF đạt đỉnh vào Ngày 4, thấp hơn trong các thách thức lại sau đó. Dự đoán thực tế bằng số, để điều chỉnh kỳ vọng: Đây là các khoảng điển hình nếu doxycycline kích thích mật độ CD19 cao và E:T bắt đầu từ 1:1 đến 1:2. Điều chỉnh lên hoặc xuống dựa trên cài đặt chính xác của bạn. •Khả năng sống sót của khối u: Ngày 2 trước doxycycline: 10 đến 30% còn lại. Ngày 4: 0 đến 10% nếu chủ yếu đã được làm sạch trước đó, hoặc 20 đến 40% nếu E:T thấp và sự sụt giảm tế bào T xảy ra. Các kiểm soát và biến thể để giảm rủi ro trong việc diễn giải: •Kiểm soát không có doxycycline để tách biệt động lực chỉ có khối u và chức năng CAR cơ bản. •Các tế bào T không có CAR nhưng có thể kích hoạt-CD19 dương tính để đo lường yêu cầu giết hại lẫn nhau cho CAR. •Titration doxycycline để xác định cửa sổ mật độ kháng nguyên an toàn mà mở rộng các tế bào mà không bị giết hại lẫn nhau thảm khốc. •Rửa sạch doxycycline sau 24 đến 48 giờ để kiểm tra khả năng đảo ngược của giết hại lẫn nhau và cứu chức năng. •Sự phá hủy CRISPR của đuôi tế bào chất CD19 trong cấu trúc có thể kích hoạt để thay đổi độ ổn định synapse và kiểm tra các đóng góp tín hiệu cis.