今日は、OpenAI GPT-5 思考モデルによる 2 番目の注目すべきブレークスルーを発表します。 私たちは、リンパ腫に対する人工細胞を開発するために、非常に複雑な1か月にわたる実験を実施しました。私はGPT-5に、この実験の完全なシーケンスと結果を予測するように依頼しました。その結果は驚くべきものでした:それは実験結果のほとんどを驚異的な精度で予見し、さらには私たちが実装すべき改良と最適化を提案しました! これはインシリコ実験の夜明けであり、数か月または数年の実験室での作業を事前にシミュレートし、科学的なタイムラインを数年から数週間に圧縮できます。 これにより、科学のやり方のすべてが変わり、発見が思考のスピードで進む時代が到来します。 —- プロンプト: 次の実験の結果を詳細に予測します。 •ヒトCD8⁺メモリーT細胞は、抗CD19 CARを発現するように操作されています。これらの細胞の約90%には、ドキシサイクリンが添加されない限りオフのままのTet誘導性CD19抗原構築物も含まれています。 •0日目:CAR T細胞をCD19⁺リンパ腫細胞と混合します。 •2日目:ドキシサイクリンを培養物に添加して、操作されたT細胞でCD19発現を誘導します。 •読み出し:細胞生存率、活性化マーカー、増殖は、ドキシサイクリン添加後2日、7日、および14日後に測定されます。 ————- GPT 5 (スクリーンショットから続く): •誘導されたCD19密度とドキシサイクリン用量:高密度は、4日目までに致死的な同族殺害と急激な衝突を引き起こします。低密度は、壊滅的な損失なしにCAR T細胞を増殖させる抗原フィーダーのように機能します。 -初期E:T:高いE:Tは、腫瘍のプレドキシサイクリンを除去し、機能を保護します。E:T が低いと、腫瘍は同族殺戮ウィンドウまで持続し、活性化と死が増幅されます。 •誘導性細胞の割合:10%の抗原陰性画分は、長期持続性と再チャレンジ時の反応のためのシードを形成します。 -シス隔離強度:強いシス結合により、再チャレンジ時の同族殺傷と外部腫瘍に対する反応性の両方が弱まります。弱いシスは、自己と腫瘍の両方をより多く殺すことができます。 確認または改ざんのための読み出し: 1. 遺伝子型による生存率の差:バーコードまたはレポーターを使用して、CAR+ CD19誘導性+細胞とCAR+誘導性細胞を個別に追跡します。4〜7日目までに誘導性+コホートの選択的喪失が予想されます 2.アポトーシス動態:アネキシンVおよび活性カスパーゼ3は、ドキシサイクリン後24〜48時間以内にピークに達し、誘導性+コホートに集中します。 3. 活性化および枯渇パネル: CD69、CD25、4-1BB、HLA-DR、次に PD-1、TIM-3、LAG-3、TIGIT、TOX、および TCF-1 を経時的に測定して、4 日目のスパイクと 7 日目から 14 日目のリモデリングを示します。 4.細胞あたりの機能:T細胞数で正規化された短い共培養殺傷アッセイ。細胞あたりの細胞毒性は、生存者の7日目と14日目に強いままです。 5. シス対トランスの証拠:同一細胞CD19に結合したCARの共免疫沈降または近接アッセイ、およびT-Tキリングを定量化するためのイメージングシナプスアッセイ。 6. サイトカインフィールド: IFN-γ、TNF、IL-2、GM-CSF は 4 日目にピークに達し、その後の再チャレンジでは低下します。 期待を調整するための数値での実践的な予測: これらは、ドキシサイクリンが高いCD19密度を誘導し、E:Tが1:1から1:2で開始された場合の典型的な範囲です。正確な設定に基づいて上下に調整します。 •腫瘍生存率: 2日目のプレドキシサイクリン:10〜30%残ります。 4日目:ほとんどが早くクリアされた場合は0〜10%、E:Tが低くT細胞クラッシュが発生した場合は20〜40%。 解釈のリスクを軽減するコントロールとバリアント: -ドキシサイクリンを使わないコントロールにより、腫瘍のみのダイナミクスと基礎的なCAR機能を分離します。 •CAR 陰性であるが誘導性 CD19 陽性の T 細胞は、CAR に対する傍観者の同族殺害の必要量を測定します。 -ドキシサイクリン滴定により、壊滅的な同族殺しを起こすことなく細胞を増殖させる安全な抗原密度ウィンドウを定義します。 •24〜48時間でドキシサイクリンをウォッシュアウトして、同族殺死の可逆性と機能の救済をテストします。 •誘導性コンストラクト中のCD19細胞質尾部のCRISPR破壊により、シナプスの安定性を変化させ、シスシグナル伝達の寄与をテストします。