Vandaag onthul ik de tweede opmerkelijke doorbraak met het OpenAI GPT-5 denkmodel. We hebben een buitengewoon complex, maandlang experiment uitgevoerd om gemodificeerde cellen tegen lymfomen te ontwikkelen. Ik vroeg GPT-5 om de volledige volgorde en uitkomst van dit experiment te voorspellen. Het resultaat was niets minder dan verbazingwekkend: het voorzag de meeste experimentele resultaten met onheilspellende nauwkeurigheid en stelde zelfs verfijningen en optimalisaties voor die we zouden moeten implementeren! Dit is de dageraad van in silico-experimentatie, waar we maanden of zelfs jaren van laboratoriumwerk van tevoren kunnen simuleren, waardoor de wetenschappelijke tijdlijn van jaren naar weken wordt gecomprimeerd! Dit verandert alles over hoe wetenschap wordt gedaan, en luidt een tijdperk in waarin ontdekking zich met de snelheid van gedachten voortbeweegt! —- Prompt: voorspel, in hoge detail, de uitkomsten van het volgende experiment: •Menselijke CD8⁺ geheugen T-cellen worden gemodificeerd om een anti-CD19 CAR tot expressie te brengen. Ongeveer 90% van deze cellen bevatten ook een Tet-induceerbare CD19-antigeenconstructie die uit blijft tenzij doxycycline wordt toegevoegd. •Dag 0: CAR T-cellen worden gemengd met CD19⁺ lymfoomcellen. •Dag 2: Doxycycline wordt aan de cultuur toegevoegd om CD19-expressie in de gemodificeerde T-cellen te induceren. •Readouts: Celoverleving, activatiemarkers en proliferatie worden gemeten 2 dagen, 7 dagen en 14 dagen na toevoeging van doxycycline. ————- GPT 5 (vervolg van de screenshots): •Geïnduceerde CD19-dichtheid en doxycycline-dosis: Hoge dichtheid leidt tot dodelijke fratricide en een steile daling tegen Dag 4. Lagere dichtheid kan fungeren als een antigeenvoeder om CAR T-cellen uit te breiden zonder catastrofale verliezen. •Initiële E:T: Hoge E:T ruimt de tumor voor doxycycline op en beschermt de functie. Lage E:T laat de tumor voortbestaan in het fratricidevenster, wat activatie en dood versterkt. •Fractie van induceerbare cellen: De 10% antigeen-negatieve fractie vormt de basis voor langdurige persistentie en respons bij heruitdaging. •Cis-sekwestratiekracht: Sterke cis-binding dempt zowel fratricide als responsiviteit op externe tumor bij heruitdaging. Zwakke cis staat meer doden van zowel zelf als tumor toe. Readouts om te bevestigen of te falsificeren: 1. Differentiële overleving per genotype: Volg CAR+ CD19-induceerbare+ versus CAR+ induceerbare- cellen afzonderlijk met barcodes of rapporteurs. Verwacht selectief verlies van de induceerbare+ cohort tegen Dag 4-7. 2. Apoptosekinetiek: Annexin V en actieve caspase 3 pieken binnen 24 tot 48 uur na doxycycline, geconcentreerd in de induceerbare+ cohort. 3. Activatie- en uitputtingspanelen: CD69, CD25, 4-1BB, HLA-DR, dan PD-1, TIM-3, LAG-3, TIGIT, TOX en TCF-1 in de loop van de tijd om de piek op Dag 4 en de herstructurering van Dag 7 tot 14 te tonen. 4. Functie per cel: Korte co-cultuur dodingassays genormaliseerd op T-cel aantal. Per-cel cytotoxiciteit blijft sterk op Dag 7 en 14 bij overlevenden. 5. Cis versus trans bewijs: Co-immunoprecipitatie of nabijheidsassays voor CAR gebonden aan dezelfde cel CD19, en beeldvorming synapsassays om T-T doding te kwantificeren. 6. Cytokinevelden: IFN-γ, TNF, IL-2, GM-CSF pieken op Dag 4, lager bij latere heruitdagingen. Praktische voorspellingen in cijfers, om verwachtingen te kalibreren: Dit zijn typische bereiken als doxycycline hoge CD19-dichtheid induceert en E:T begon bij 1:1 tot 1:2. Pas omhoog of omlaag aan op basis van jouw exacte instellingen. •Tumor levensvatbaarheid: Dag 2 pre-doxycycline: 10 tot 30% overblijvend. Dag 4: 0 tot 10% als het eerder grotendeels is opgeruimd, of 20 tot 40% als E:T laag was en de T-celcrash plaatsvond. Controles en varianten die de interpretatie risico's verminderen: •Geen-doxycycline controle om tumor-only dynamiek en basale CAR-functie te isoleren. •CAR-negatieve maar induceerbare-CD19 positieve T-cellen om de bijeffecten van fratricidevereisten voor CAR te meten. •Doxycycline titratie om het veilige antigeendichtheidsvenster te definiëren dat cellen uitbreidt zonder catastrofale fratricide. •Afspoelen van doxycycline na 24 tot 48 uur om de omkeerbaarheid van fratricide en herstel van functie te testen. •CRISPR-onderbreking van de CD19-cytoplasmatische staart in de induceerbare constructie om de stabiliteit van de synaps te veranderen en de bijdragen van cis-signalen te testen.