Сьогодні я представляю другий видатний прорив із моделлю мислення OpenAI GPT-5. Ми провели надзвичайно складний, місячний експеримент з розробки інженерних клітин проти лімфом. Я попросив GPT-5 передбачити повну послідовність і результат цього експерименту. Результат був просто приголомшливим: він передбачив більшість експериментальних результатів з надзвичайною точністю і навіть запропонував удосконалення та оптимізацію, які ми повинні впровадити! Це світанок експериментів in silico, коли ми можемо моделювати місяці або навіть роки лабораторної роботи наперед, стискаючи наукову часову шкалу з років до тижнів! Це змінює все в тому, як робиться наука, відкриваючи епоху, коли відкриття рухаються зі швидкістю думки! —- Підкажіть: передбачте з високою деталізацією результати наступного експерименту: • Т-елементи пам'яті людини CD8⁺ розроблені для експресії анти-CD19 CAR. Приблизно 90% цих клітин також містять Tet-індуцибельну конструкцію антигену CD19, яка залишається вимкненою, якщо не додати доксициклін. • День 0: Т-клітини CAR змішуються з клітинами лімфоми CD19⁺. • День 2: Доксициклін додають до культури для індукції експресії CD19 у сконструйованих Т-клітинах. • Показники: виживання клітин, маркери активації та проліферація вимірюються через 2 дні, 7 днів та 14 днів після додавання доксицикліну. ————- GPT 5 (продовження зі скріншотів): • Індукована щільність CD19 і доза доксицикліну: висока щільність призводить до смертельного братовбивства і різкого краху до 4-го дня. Більш низька щільність може діяти як живильник антигену для розширення Т-клітин CAR без катастрофічних втрат. • Початковий E:T: високий рівень E:T очищає пухлину до доксицикліну та захищає функцію. Низький рівень E:T дозволяє пухлині зберігатися у вікні братовбивства, що посилює активацію та смерть. • Фракція індуцибельних клітин: 10% антиген-негативна фракція формує насіння для довготривалої персистенції та відповіді на повторний виклик. • Міцність секвестру цис: Сильне цис-зв'язування послаблює як братовбивство, так і реакцію на зовнішню пухлину при повторному виклику. Слабка цис дозволяє більше вбивати як себе, так і пухлину. Показання для підтвердження або фальсифікації: 1. Диференціальна виживаність за генотипом: відстежуйте клітини CAR+ CD19-inducible+ та CAR+ inducible- окремо за допомогою штрих-кодів або репортерів. Очікуйте селективної втрати когорти індуциблівних+ до 4-7 дня 2. Кінетика апоптозу: Аннексин V та активна каспаза 3 піки протягом 24–48 годин після прийому доксицикліну, концентровані в когорті індуциблів+. 3. Панелі активації та виснаження: CD69, CD25, 4-1BB, HLA-DR, потім PD-1, TIM-3, LAG-3, TIGIT, TOX і TCF-1 з часом, щоб показати сплеск Дня 4 та ремоделювання Дня з 7 по 14. 4. Функція на клітину: короткі аналізи на знищення спільної культури, нормалізовані за кількістю Т-клітин. Цитотоксичність для кожної клітини залишається високою на 7-й та 14-й день у пацієнтів, які вижили. 5. Докази цис-інфекції та трансгендерності: аналіз спільної імунопреципітації або близькості для CAR, пов'язаного з одноклітинним CD19, та візуалізаційні аналізи синапсів для кількісної оцінки знищення Т-Т. 6. Цитокінові поля: IFN-γ, TNF, IL-2, GM-CSF досягають піку на 4-й день, знижуються при більш пізніх повторних викликах. Практичні прогнози в цифрах, для калібрування очікувань: Це типові діапазони, якщо доксициклін індукує високу щільність CD19, а E:T починається з 1:1 до 1:2. Регулюйте вгору або вниз залежно від ваших точних налаштувань. •Життєздатність пухлини: Доксициклін на 2-й день: від 10 до 30% залишку. День 4: від 0 до 10%, якщо в основному було видалено раніше, або від 20 до 40%, якщо E:T був низьким і стався збій Т-клітин. Засоби контролю та варіанти, що знижують ризик, інтерпретація: • Контроль без доксицикліну для виявлення динаміки лише пухлини та базальної функції CAR. • CAR-негативні, але індуцибельні CD19-позитивні Т-клітини для вимірювання потреби в братовбивстві стороннього спостерігача для CAR. • Доксициклінове титрування для визначення безпечного вікна щільності антигену, яке розширює клітини без катастрофічного братовбивства. • Вимивання доксицикліну через 24 - 48 годин для перевірки оборотності братовбивства та відновлення функції. • Порушення CRISPR хвоста цитоплазми CD19 в індуцибельній конструкції для зміни стабільності синапсу та тестування цис-сигнального внеску.