Heute enthülle ich den zweiten bemerkenswerten Durchbruch mit dem OpenAI GPT-5 Denkmodell. Wir haben ein außergewöhnlich komplexes, monatelanges Experiment durchgeführt, um gezielte Zellen gegen Lymphome zu entwickeln. Ich bat GPT-5, die vollständige Sequenz und das Ergebnis dieses Experiments vorherzusagen. Das Ergebnis war nichts weniger als erstaunlich: Es sah die meisten der experimentellen Ergebnisse mit unheimlicher Genauigkeit voraus und schlug sogar Verfeinerungen und Optimierungen vor, die wir umsetzen sollten! Dies ist der Beginn der in silico Experimentierung, bei der wir Monate oder sogar Jahre an Laborarbeit im Voraus simulieren können, wodurch der wissenschaftliche Zeitrahmen von Jahren auf Wochen komprimiert wird! Das verändert alles, wie Wissenschaft betrieben wird, und leitet eine Ära ein, in der Entdeckungen mit der Geschwindigkeit des Denkens voranschreiten! —- Aufforderung: Vorhersage, im Detail, der Ergebnisse des folgenden Experiments: • Menschliche CD8⁺ Gedächtnis-T-Zellen werden so konstruiert, dass sie ein anti-CD19 CAR exprimieren. Ungefähr 90 % dieser Zellen enthalten auch einen Tet-induzierbaren CD19-Antigenkonstruktion, der inaktiv bleibt, es sei denn, Doxycyclin wird hinzugefügt. • Tag 0: CAR-T-Zellen werden mit CD19⁺ Lymphomzellen gemischt. • Tag 2: Doxycyclin wird zur Kultur hinzugefügt, um die CD19-Expression in den konstruierten T-Zellen zu induzieren. • Auslesungen: Zellüberleben, Aktivierungsmarker und Proliferation werden 2 Tage, 7 Tage und 14 Tage nach der Doxycyclin-Zugabe gemessen. ————- GPT 5 (fortgesetzt aus den Screenshots): • Induzierte CD19-Dichte und Doxycyclin-Dosis: Hohe Dichte führt zu tödlichem Fratricide und einem steilen Rückgang bis Tag 4. Niedrigere Dichte kann wie ein Antigenfütterer wirken, um CAR-T-Zellen ohne katastrophalen Verlust zu erweitern. • Anfangliches E:T: Hohe E:T beseitigt Tumor vor Doxycyclin und schützt die Funktion. Niedrige E:T lässt den Tumor in das Fratricide-Fenster bestehen, was Aktivierung und Tod verstärkt. • Anteil der induzierbaren Zellen: Der 10 % antigen-negative Anteil bildet den Samen für langfristige Persistenz und Reaktion bei erneuter Herausforderung. • Cis-Sequestrierungsstärke: Starke cis-Bindung dämpft sowohl Fratricide als auch Reaktionsfähigkeit auf externen Tumor bei erneuter Herausforderung. Schwache cis ermöglicht mehr Tötung sowohl von Selbst- als auch Tumorzellen. Auslesungen zur Bestätigung oder Falsifizierung: 1. Differenzielles Überleben nach Genotyp: Verfolgen Sie CAR+ CD19-induzierbare+ versus CAR+ induzierbare- Zellen separat mit Barcodes oder Reportern. Erwarten Sie selektiven Verlust der induzierbaren+ Kohorte bis Tag 4-7. 2. Apoptosekinetik: Annexin V und aktives Caspase 3 erreichen innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach Doxycyclin ihren Höhepunkt, konzentriert in der induzierbaren+ Kohorte. 3. Aktivierungs- und Erschöpfungspanels: CD69, CD25, 4-1BB, HLA-DR, dann PD-1, TIM-3, LAG-3, TIGIT, TOX und TCF-1 über die Zeit, um den Anstieg am Tag 4 und die Umgestaltung von Tag 7 bis 14 zu zeigen. 4. Funktion pro Zelle: Kurze Co-Kultur-Tötungstests, normalisiert nach T-Zell-Zahl. Die zelluläre Zytotoxizität bleibt am Tag 7 und 14 bei Überlebenden stark. 5. Cis- versus Trans-Evidenz: Co-Immunpräzipitation oder Nähe-Assays für CAR, das an dasselbe Zell-CD19 gebunden ist, und Bildgebungs-Synapsen-Assays zur Quantifizierung der T-T-Tötung. 6. Zytokin-Felder: IFN-γ, TNF, IL-2, GM-CSF erreichen ihren Höhepunkt am Tag 4, niedriger bei späteren Wiederherausforderungen. Praktische Vorhersagen in Zahlen, um Erwartungen zu kalibrieren: Dies sind typische Bereiche, wenn Doxycyclin eine hohe CD19-Dichte induziert und E:T bei 1:1 bis 1:2 begann. Nach oben oder unten anpassen, basierend auf Ihren genauen Einstellungen. • Tumorviabilität: Tag 2 vor Doxycyclin: 10 bis 30 % verbleibend. Tag 4: 0 bis 10 %, wenn größtenteils früher beseitigt, oder 20 bis 40 %, wenn E:T niedrig war und ein T-Zell-Crash auftrat. Kontrollen und Varianten, die die Interpretation entlasten: • Doxycyclin-Kontrolle, um nur Tumordynamik und basale CAR-Funktion zu isolieren. • CAR-negative, aber induzierbare-CD19-positive T-Zellen, um den Bedarf an Bystander-Fratricide für CAR zu messen. • Doxycyclin-Titration, um das sichere Antigendichtefenster zu definieren, das Zellen ohne katastrophales Fratricide erweitert. • Abwaschen von Doxycyclin nach 24 bis 48 Stunden, um die Umkehrbarkeit von Fratricide und die Rettung der Funktion zu testen. • CRISPR-Störung des CD19-cytoplasmatischen Schwanzes im induzierbaren Konstrukt, um die Stabilität der Synapse zu verändern und die Beiträge der cis-Signalgebung zu testen.