Сегодня я представляю второе замечательное достижение с моделью мышления OpenAI GPT-5. Мы провели чрезвычайно сложный месячный эксперимент по разработке инженерных клеток против лимфом. Я попросил GPT-5 предсказать полную последовательность и результаты этого эксперимента. Результат был просто потрясающим: он предсказал большинство экспериментальных результатов с поразительной точностью и даже предложил доработки и оптимизации, которые мы должны реализовать! Это рассвет in silico экспериментов, где мы можем смоделировать месяцы или даже годы лабораторной работы заранее, сжимая научный временной график с лет до недель! Это меняет все в том, как ведется наука, открывая эру, где открытия происходят на скорости мысли! —- Запрос: предсказать, в высоких деталях, результаты следующего эксперимента: • Человеческие CD8⁺ память Т-клетки сконструированы для экспрессии анти-CD19 CAR. Примерно 90% этих клеток также содержат конструкцию антигена CD19, индуктивную с помощью Тет, которая остается выключенной, если не добавлен доксициклин. • День 0: CAR T-клетки смешиваются с CD19⁺ лимфомными клетками. • День 2: В культуру добавляется доксициклин для индукции экспрессии CD19 в инженерных Т-клетках. • Чтения: Выживаемость клеток, маркеры активации и пролиферация измеряются через 2 дня, 7 дней и 14 дней после добавления доксициклина. ————- GPT 5 (продолжение из скриншотов): • Индуцированная плотность CD19 и доза доксициклина: Высокая плотность вызывает летальный фратрицид и резкое падение к Дню 4. Низкая плотность может действовать как источник антигена для расширения CAR T-клеток без катастрофических потерь. • Начальный E:T: Высокий E:T очищает опухоль до доксициклина и защищает функцию. Низкий E:T позволяет опухоли сохраняться в окне фратрицида, что усиливает активацию и смерть. • Доля индуктивных клеток: 10% антиген-негативной фракции формирует семя для долгосрочной устойчивости и ответа при повторном вызове. • Сила цис-секвестрации: Сильное цис-связывание ослабляет как фратрицид, так и отзывчивость к внешней опухоли при повторном вызове. Слабое цис-связывание позволяет большее уничтожение как собственных клеток, так и опухоли. Чтения для подтверждения или опровержения: 1. Дифференциальная выживаемость по генотипу: Отслеживайте CAR+ CD19-индуктивные+ против CAR+ индуктивные- клетки отдельно с помощью штрих-кодов или репортеров. Ожидайте селективные потери индуктивной+ когорты к Дню 4-7. 2. Кинетика апоптоза: Пики Annexin V и активного каспазы 3 в течение 24-48 часов после доксициклина, сосредоточенные в индуктивной+ когорте. 3. Панели активации и истощения: CD69, CD25, 4-1BB, HLA-DR, затем PD-1, TIM-3, LAG-3, TIGIT, TOX и TCF-1 с течением времени, чтобы показать всплеск на День 4 и перестройку с Дня 7 по 14. 4. Функция на клетку: Короткие кокультуры убийственных анализов, нормализованные по числу Т-клеток. Цитотоксичность на клетку остается высокой на Дне 7 и 14 у выживших. 5. Доказательства цис против транс: Со-иммуноосаждение или проксимационные анализы для CAR, связанного с CD19 той же клетки, и анализы синоптического взаимодействия для количественной оценки убийства Т-Т. 6. Поля цитокинов: IFN-γ, TNF, IL-2, GM-CSF достигают пика на Дне 4, ниже при последующих повторных вызовах. Практические предсказания в числах, чтобы откалибровать ожидания: Это типичные диапазоны, если доксициклин индукцирует высокую плотность CD19 и E:T начинался с 1:1 до 1:2. Регулируйте вверх или вниз в зависимости от ваших точных настроек. • Жизнеспособность опухоли: День 2 до доксициклина: 10 до 30% остаются. День 4: 0 до 10%, если в основном очищены ранее, или 20 до 40%, если E:T был низким и произошел крах Т-клеток. Контроли и варианты, которые снижают риск интерпретации: • Контроль без доксициклина для изоляции динамики только опухоли и базовой функции CAR. • CAR-негативные, но индуктивные-CD19 положительные Т-клетки для измерения требования к фратрициду для CAR. • Титрование доксициклина для определения безопасного окна плотности антигена, которое расширяет клетки без катастрофического фратрицида. • Промывание доксициклина через 24-48 часов для проверки обратимости фратрицида и восстановления функции. • CRISPR-дисрупция цитоплазматического хвоста CD19 в индуктивной конструкции для изменения стабильности синапса и тестирования вклада цис-сигнализации.