Hoje estou revelando o segundo avanço notável com o modelo de pensamento OpenAI GPT-5. Realizamos um experimento extraordinariamente complexo de um mês para desenvolver células modificadas contra linfomas. Pedi ao GPT-5 para prever a sequência completa e o resultado deste experimento. O resultado foi nada menos que impressionante: previu a maioria dos resultados experimentais com uma precisão incrível e até propôs refinamentos e otimizações que deveríamos implementar! Este é o alvorecer da experimentação in silico, onde podemos simular meses ou até anos de trabalho de laboratório com antecedência, comprimindo a linha do tempo científica de anos para semanas! Isso muda tudo sobre como a ciência é feita, inaugurando uma era em que a descoberta se move na velocidade do pensamento! —- Prompt: preveja, em alto detalhe, os resultados do seguinte experimento: •As células T de memória CD8⁺ humanas são projetadas para expressar um CAR anti-CD19. Aproximadamente 90% dessas células também contêm uma construção de antígeno CD19 induzível por Tet que permanece desligada, a menos que a doxiciclina seja adicionada. •Dia 0: As células T CAR são misturadas com células de linfoma CD19⁺. •Dia 2: A doxiciclina é adicionada à cultura para induzir a expressão de CD19 nas células T modificadas. •Leituras: A sobrevivência celular, os marcadores de ativação e a proliferação são medidos 2 dias, 7 dias e 14 dias após a adição de doxiciclina. ————- GPT 5 (continuação das capturas de tela): • Densidade induzida de CD19 e dose de doxiciclina: A alta densidade leva ao fratricídio letal e a uma queda acentuada no dia 4. A densidade mais baixa pode atuar como um alimentador de antígeno para expandir as células T CAR sem perda catastrófica. •E:T inicial: E:T alto elimina a pré-doxiciclina do tumor e protege a função. A baixa E:T permite que o tumor persista na janela fratricida, o que amplifica a ativação e a morte. •Fração de células induzíveis: A fração negativa de 10% do antígeno forma a semente para persistência e resposta a longo prazo no redesafio. •Força de sequestro cis: A forte ligação cis amortece tanto o fratricídio quanto a capacidade de resposta ao tumor externo no re-desafio. Cis fraco permite mais morte de si mesmo e do tumor. Leituras para confirmar ou falsificar: 1. Sobrevivência diferencial por genótipo: Rastreie células CAR+ induzíveis por CD19+ versus CAR+ induzíveis separadamente com códigos de barras ou repórteres. Espere perda seletiva da coorte induzível + até o dia 4-7 2. Cinética de apoptose: A anexina V e a caspase 3 ativa atingem o pico dentro de 24 a 48 horas após a doxiciclina, concentradas na coorte induzível+. 3. Painéis de ativação e exaustão: CD69, CD25, 4-1BB, HLA-DR, depois PD-1, TIM-3, LAG-3, TIGIT, TOX e TCF-1 ao longo do tempo para mostrar o pico do Dia 4 e a remodelação do Dia 7 a 14. 4. Função por célula: Ensaios curtos de morte em cocultura normalizados pelo número de células T. A citotoxicidade por célula permanece forte nos dias 7 e 14 em sobreviventes. 5. Evidência Cis versus trans: Ensaios de co-imunoprecipitação ou proximidade para CAR ligado a CD19 da mesma célula e ensaios de sinapse de imagem para quantificar a morte de TT. 6. Campos de citocinas: IFN-γ, TNF, IL-2, GM-CSF atingindo o pico no dia 4, mais baixos em novos desafios posteriores. Previsões práticas em números, para calibrar expectativas: Essas são faixas típicas se a doxiciclina induzir alta densidade de CD19 e E:T começar em 1:1 a 1:2. Ajuste para cima ou para baixo com base em suas configurações exatas. •Viabilidade tumoral: Dia 2 pré-doxiciclina: 10 a 30% restantes. Dia 4: 0 a 10% se a maioria for limpa antes, ou 20 a 40% se E:T estiver baixo e ocorrer falha de células T. Controles e variantes que eliminam a interpretação de risco: •Controlo sem doxiciclina para isolar a dinâmica apenas do tumor e a função basal da CAR. •Células T CD19 negativas mas induzíveis para medir a necessidade de fratricídio do espectador para CAR. •Titulação de doxiciclina para definir a janela de densidade de antigénio segura que expande as células sem fratricídio catastrófico. •Lavagem da doxiciclina em 24 a 48 horas para testar a reversibilidade do fratricídio e o resgate da função. •Interrupção CRISPR da cauda citoplasmática CD19 na construção induzível para alterar a estabilidade da sinapse e testar as contribuições de sinalização cis.