Vi behöver mer investeringar i bredspektrumsantivirala läkemedel, eller läkemedel som försvarar människor mot många virus samtidigt. Tyvärr är det svårt att göra detta! Det finns mer än 60 typer av adenovirus ensamma, till exempel, som alla bär på unika proteiner. Att designa ett antiviralt läkemedel som blockerar alla dessa är mycket svårt. Istället för att designa läkemedel, tänk om vi utnyttjade fysiken? Varje virus tar sig trots allt in i en mänsklig cell genom att "trycka" eller "trycka" på den. Om cellen kan känna av dessa fysiska krafter och på något sätt använda dem för att utlösa resistens, kanske vi kan utveckla mer universella antivirala läkemedel. En ny artikel antyder denna möjlighet, och den härrör från en märklig upptäckt som kom innan. För några år sedan odlade forskare mänskliga celler med låg densitet och infekterade dem med virus. När de gjorde detta producerade varje cell stora mängder virus; De var lättinfekterade. När detta experiment upprepades med celler odlade med hög täthet producerade dock varje cell (i genomsnitt) mycket mindre virus. Något med denna "trängsel" blockerade viral replikation. Dessa forskare spekulerade i att ett protein, kallat Piezo1, kunde vara inblandat. Piezo1 är en mekaniskt känslig kalciumkanal. Vid aktivering (med vibrationer, beröring eller små molekyler) öppnas den, vilket tillåter kalcium att strömma in i cellen. Detta kalciuminflöde får sedan cellmembranet att stelna, även om mekanismen bakom detta inte är klar. För denna nya artikel odlade kinesiska forskare därför mänskliga celler med låg eller hög densitet, infekterade dem med många olika virus och studerade Piezo1:s inblandning. När de odlade celler med hög densitet, men slog ut Piezo1, producerade varje cell fler virus. På liknande sätt, när celler odlades med låg densitet och infekterades med virus, blev de mer motståndskraftiga mot infektion medan de skakades på en tallrik. Denna effekt försvann när Piezo1 raderades. På samma sätt, när författarna överuttryckte Piezo1 i HEK293T celler, undertryckte det virusreplikationen (ungefär tiofalt). Denna effekt observerades inte med Piezo2, en annan mekanosensitiv jonkanal. Forskarna använde därefter Piezo1-agonister för att simulera denna effekt. En liten molekyl, kallad Yoda1, binder och aktiverar Piezo1. Behandling av celler med Yoda1 minskade virustitrar i mänskliga celler med 10–100 gånger. Forskarna infekterade också möss med dödliga doser av olika virus (enterovirus, coxsackievirus, influensa A), behandlade djuren med Yoda1 (eller kontrollmedel) och fann att behandlade möss hade större chans att överleva. Detta verk är intressant, men också bristfälligt. För det första beskrivs inte den molekylära mekanismen som kopplar Piezo1 till > virusresistens. De tror att det har något att göra med membranstelhet, men ingen vet egentligen *hur* Piezo1-aktivering orsakar detta. Ett annat problem är metoderna. I ett experiment infekterade forskarna möss med virus och skakade dem sedan på små plattformar. Detta ökade tydligen deras motstånd. Men forskarna förklarar aldrig metoden, eller hur plattformarna ser ut, eller vilka inställningar enheterna var. Allt är lite vagt och svårt att tro. Ändå är det spännande att söka efter "universella" eller fysiska mekanismer för att bygga bredspektrumterapier. Istället för att skapa små molekyler som riktar sig mot en patogen bör vi tänka på enhetliga, biofysiska principer som kan användas för att utöva kontroll bredare.

Labbläckage är extremt vanliga, men oftast godartade. Förra månaden åkte jag på en konferens i Storbritannien. Jag pratade med några växtbiologer som arbetar med Arabidopsis thaliana, ett ogräs i senapsfamiljen. Arabidopsis-frön är pyttesmå, som pollenkorn, och de fastnar på kläder. Dessa frön är ofta konstruerade med GFP, till exempel, så att de fluorescerar grönt. Och, eftersom de är så små, bärs de oundvikligen (av misstag) utanför laboratoriet. En växtbiolog berättade för mig att deras labbgrupp går ut och plockar alla Arabidopsis-växter de kan hitta i områdena runt campus varje år. De tar sedan tillbaka dessa växter till laboratoriet och sekvenserar dem. Förra året hade hälften av dessa "vilda" växter GFP.

Några detaljer i den utmärkta artikeln om hur lågt syre får tumörer att växa långsammare hos möss: Normalt växer cancerceller snabbare än friska celler. På 1920-talet upptäckte Otto Warburg till exempel att tumörer konsumerar mycket glukos, så läkare har länge försökt "svälta" tumörer på dessa näringsämnen för att bromsa deras tillväxt. Samtidigt verkar syrebrist göra att tumörer växer snabbare; åtminstone på lokal nivå. Tumörer som växer i en mikromiljö med låg syrehalt växer snabbare och ökar samtidigt deras glukoskonsumtion. Detta är förvånande, eftersom epidemiologiska studier samtidigt har visat att *systemisk* hypoxi (som att bo i en höghöjdsstad) är kopplat till lägre cancerdödlighet. Så det finns tydligt en koppling mellan hypoxi på lokal och systemnivå. Den första är dålig, och den andra kan vara bra. Vad händer? I denna artikel från Jain-laboratoriet odlade forskarna Panc02-celler (en typ av pankreascancercelllinje) hos möss. Möss delades sedan in i grupper; vissa förvarades vid normala syrehalter (21 %) eller i hypoxiska burar (11 % eller 8 % syre). Möss i de hypoxiska kamrarna hade "en betydande minskning av tumörtillväxt." Samma fynd observerades med E0771-celler, en typ av musbröstcancercelllinje. Andra typer av cancerceller, som SH4 (melanom) och Caki1 (njurcellscancer), hade märkligt nog högre tillväxt under hypoxiska förhållanden. I cancerceller där hypoxi bromsade tillväxten berodde det inte på förväntade mekanismer. Tidigare studier har visat att systemisk hypoxi till exempel sänker blodsockret, vilket kan beröva tumörer mat. Ändå fann forskarna att "de flesta cancerceller kompenserar genom att öka sitt upptag av glukos." Och när Jains grupp gav hypoxiska möss sockerfyllt vatten steg deras blodsockernivåer men tumörerna började inte växa snabbare. Med andra ord bromsar systemisk hypoxi tumörtillväxten *trots* blodsockret. Mekanismen är istället syntes av purinnukleotider. "Nästan alla mätta dinukleotider och trinukleotider var utarmade i hypoxiska tumörer," skriver författarna, inklusive adenin, adenosin och AMP. Cancercellerna slutar syntetisera puriner, vilket betyder att de inte kan kopiera och replikera sina genom. Mekanismen verkar vara medierad genom Myc, en transkriptionsfaktor som reglerar många purinsyntesgener. Den mest fascinerande delen av detta arbete är dock förmodligen att allt detta kan "simuleras" med hjälp av en liten molekyl. Förra året rapporterade Jains grupp HypoxyStat, en molekyl som efterliknar effekterna av att andas luft med låg syrehalt genom att öka hemoglobins affinitet för syre. Det gör det i princip mindre sannolikt att syreatomer rör sig in i vävnader, vilket simulerar hypoxi även när möss (eller förmodligen människor) andas normal luft. När Panc02-cancerceller odlades hos möss behandlade med HypoxyStat hade mössen en långsammare tumörtillväxt i förhållande till fordonet kontrollera och i motsvarande grad som inhalerad hypoxi." Se diagram nedan. Det är tydligt att mer arbete behövs för att ta reda på varför vissa cancerceller är responsiva för systemisk hypoxi och andra inte, men detta är en av de artiklar som öppnar upp ett enormt forskningsfält; Så mycket mer grundforskning som återstår att göra. Jag rekommenderar att läsa den här.