Нам потрібно більше інвестицій у широкоспектральні противірусні препарати або ліки, які одночасно захищають людей від багатьох вірусів. На жаль, це важко зробити! Існує понад 60 типів аденовірусів, наприклад, кожен із яких містить унікальні білки. Розробити противірусний препарат, який блокує всі ці препарати, дуже складно. Замість того, щоб створювати ліки, що якби ми використали фізику? Адже кожен вірус потрапляє в людську клітину, «натискаючи» або «натискаючи» на неї. Якщо клітина зможе відчувати ці фізичні сили і якимось чином використовувати їх для активації резистентності, можливо, ми зможемо розробити більш універсальні противірусні препарати. Нова стаття натякає на таку можливість, і вона походить із дивного відкриття, яке було зроблено раніше. Кілька років тому вчені вирощували людські клітини з низькою щільністю і заразили їх вірусами. Коли вони це робили, кожна клітина виробляла велику кількість вірусу; Вони легко інфікувалися. Однак, коли цей експеримент повторювали з клітинами, вирощеними у високій щільності, кожна клітина (в середньому) виробляла значно менше вірусу. Щось із цим «скупченням» блокувало вірусне розмноження. Ці вчені припустили, що білок під назвою Piezo1 може бути залучений. П'єзо1 — це механічно чутливий кальцієвий канал. Після активації (за допомогою вібрацій, дотику або малих молекул) вона відкривається, дозволяючи кальцію потрапити в клітину. Цей приплив кальцію спричиняє твердіння клітинної мембрани, хоча механізм цього незрозумілий. Для цієї нової статті китайські вчені вирощували людські клітини з низькою або високою щільністю, заражали їх багатьма різними вірусами та вивчали участь Piezo1. Коли вони вирощували клітини з високою щільністю, але виводили з ладу Piezo1, кожна клітина виробляла більше вірусів. Аналогічно, коли клітини вирощували з низькою щільністю та інфікували вірусами, струшуючи їх на тарілці, вони ставали більш стійкими до інфекції. Цей ефект зник, коли Piezo1 було видалено. Аналогічно, коли автори переекспресували Piezo1 у HEK293T клітинах, це пригнічувало реплікацію вірусу (приблизно в 10 разів). Цей ефект не спостерігався у Piezo2, іншому механочутливому іонному каналі. Далі дослідники використали агоністи Piezo1 для моделювання цього ефекту. Невелика молекула під назвою Yoda1 зв'язується і активує Piezo1. Лікування клітин Yoda1 зменшило вірусний титр у людських клітинах у 10-100 разів. Дослідники також інфікували мишей смертельними дозами різних вірусів (ентеровіруси, коксаківірус, грип А), лікували тварин Yoda1 (контролем) і виявили, що лікувані миші мають більші шанси вижити. Ця робота цікава, але водночас має недоліки. По-перше, молекулярний механізм, що пов'язує Piezo1 — > вірусну резистентність, не описаний. Вони вважають, що це пов'язано з жорсткістю мембрани, але ніхто насправді не знає, *як* активація Piezo1 це викликає. Ще одна проблема — методи. В одному з експериментів дослідники заразили мишей вірусами, а потім трясли їх на маленьких платформах. Це, очевидно, посилило їхній опір. Але вчені ніколи насправді не пояснюють метод, як виглядають платформи чи які були налаштування пристроїв. Все це трохи розмито і важко повірити. Проте пошук «універсальних» або фізичних механізмів для створення широкоспектральних терапій — це захопливо. Замість того, щоб створювати малі молекули, які націлені на один патоген, нам слід думати про об'єднуючі біофізичні принципи, які можна використовувати для ширшого контролю.

Лабораторні витоки надзвичайно поширені, але зазвичай доброякісні. Минулого місяця я поїхав на конференцію у Великій Британії. Я спілкувався з деякими рослинними біологами, які працюють з Arabidopsis thaliana, бур'яном із родини гірчичних. Насіння arabidopsis дуже крихітне, як пилок, і воно прилипає до одягу. Ці насіння часто інженерно виготовляють за допомогою GFP, наприклад, так, що вони флуоресцентують зеленим. І, будучи такими маленькими, їх неминуче (випадково) переносять за межі лабораторії. Один біолог рослин розповів мені, що їхня лабораторна група щороку виходить на вулицю і збирає всі рослини Arabidopsis, які можуть знайти в районах навколо кампусу. Потім вони повертають ці рослини до лабораторії і секвенують їх. Минулого року половина цих «диких» рослин мала GFP.

Деякі деталі з тієї чудової статті про те, як низький рівень кисню спричиняє повільніший ріст пухлин у мишей: Зазвичай ракові клітини ростуть швидше, ніж здорові. У 1920-х роках Отто Варбург виявив, що пухлини споживають багато глюкози, наприклад, тому лікарі давно намагаються «позбавити» пухлини цих поживних речовин, щоб уповільнити їхній ріст. Водночас відсутність кисню, здається, змушує пухлини рости швидше; принаймні на місцевому рівні. Пухлини, що ростуть у мікрооточуванні з низьким вмістом кисню, ростуть швидше, одночасно збільшуючи споживання глюкози. Це дивує, адже епідеміологічні дослідження одночасно показали, що *системна* гіпоксія (як у високогірному місті) пов'язана з нижчою смертністю від раку. Отже, очевидно, що існує розрив між гіпоксією на локальному та системному рівнях. Перший варіант поганий, а другий може бути хорошим. Що відбувається? У цій статті з лабораторії Джайнів дослідники виростили клітини Panc02 (різновид лінії клітин раку підшлункової залози) у мишей. Мишей потім розділили на групи; деякі з них утримувалися при нормальній концентрації кисню (21%) або в гіпоксичних клітках (11% або 8% кисню). Миші в гіпоксичних камерах мали «значне зниження росту пухлини». Такий самий результат спостерігали з клітинами E0771 — типом лінії клітин раку молочної залози у мишей. Інші типи ракових клітин, такі як SH4 (меланома) і Caki1 (ниркова карцинома), дивним чином мали більший ріст у гіпоксичних умовах. У ракових клітинах, де гіпоксія сповільнює ріст, це було не через очікувані механізми. Попередні дослідження показали, що системна гіпоксія знижує рівень цукру в крові, наприклад, що може позбавляти пухлини їжі. Проте дослідники з'ясували, що «більшість ракових клітин компенсують це збільшенням поглинання глюкози». А коли група Джайн давала гіпоксичним мишам воду з цукром, рівень глюкози в крові підвищився, але пухлини не почали рости швидше. Іншими словами, системна гіпоксія уповільнює ріст пухлини *незважаючи на* рівень цукру в крові. Механізм, натомість, полягає у синтезі пуринних нуклеотидів. «Майже всі виміряні динуклеотиди та тринуклеотиди були виснажені при гіпоксичних пухлинах», — пишуть автори, включаючи аденін, аденозин і AMP. Ракові клітини перестають синтезувати пурини, тобто не можуть копіювати та відтворювати свої геноми. Механізм, здається, опосередкований Myc — транскрипційним фактором, який регулює багато генів синтезу пурину. Найцікавішою частиною цієї роботи, ймовірно, є те, що все це можна «змоделювати» за допомогою невеликої молекули. Минулого року група Джейна повідомила про HypoxyStat — молекулу, яка імітує ефекти вдихання повітря з низьким вмістом кисню, підвищуючи схильність гемоглобіну до кисню. Це, по суті, зменшує ймовірність того, що атоми кисню проникнуть у тканини, імітуючи гіпоксію навіть тоді, коли миші (або, ймовірно, люди) дихають звичайним повітрям. Коли ракові клітини Panc02 вирощувалися у мишей, оброблених HypoxyStat, у мишей спостерігався повільніше «пухлинний ріст відносно носії» контроль і в порівнянні міри, як індиханна гіпоксія.» Дивіться діаграму нижче. Очевидно, що потрібно більше роботи, щоб з'ясувати, чому деякі ракові клітини реагують на системну гіпоксію, а інші — ні, але це одна з тих статей, які відкривають величезну сферу досліджень; Попереду ще багато базової науки. Рекомендую прочитати цю книгу.