Wir benötigen mehr Investitionen in Breitband-Antivirale, also Medikamente, die Menschen gleichzeitig gegen viele Viren verteidigen. Leider ist es schwierig, dies zu tun! Es gibt allein mehr als 60 Arten von Adenoviren, die jeweils einzigartige Proteine tragen. Ein Antiviral zu entwerfen, das all diese blockiert, ist sehr schwierig. Anstatt Medikamente zu entwerfen, was wäre, wenn wir die Physik nutzen würden? Immerhin gelangt jedes Virus in eine menschliche Zelle, indem es auf sie „drückt“ oder „schiebt“. Wenn die Zelle diese physikalischen Kräfte spüren kann und sie irgendwie nutzt, um Widerstand auszulösen, dann könnten wir vielleicht universellere Antiviren entwickeln. Ein neuer Artikel deutet auf diese Möglichkeit hin, und er stammt von einer seltsamen Entdeckung, die zuvor gemacht wurde. Vor einigen Jahren züchteten Wissenschaftler menschliche Zellen in niedrigen Dichten und infizierten sie mit Viren. Als sie dies taten, produzierte jede Zelle große Mengen des Virus; sie waren leicht infiziert. Als dieses Experiment jedoch mit Zellen in hoher Dichte wiederholt wurde, produzierte jede Zelle (im Durchschnitt) viel weniger Virus. Etwas mit dieser „Überfüllung“ blockierte die virale Replikation. Diese Wissenschaftler spekulierten, dass ein Protein namens Piezo1 beteiligt sein könnte. Piezo1 ist ein mechanosensitiver Calciumkanal. Bei Aktivierung (durch Vibrationen, Berührung oder kleine Moleküle) öffnet er sich und lässt Calcium in die Zelle strömen. Dieser Calciumzufluss führt dann dazu, dass die Zellmembran steifer wird, obwohl der Mechanismus dafür nicht klar ist. Für diesen neuen Artikel züchteten chinesische Wissenschaftler menschliche Zellen in niedrigen oder hohen Dichten, infizierten sie mit vielen verschiedenen Viren und untersuchten die Beteiligung von Piezo1. Als sie Zellen in hoher Dichte züchteten, aber Piezo1 ausschalteten, produzierte jede Zelle mehr Viren. Ähnlich, als Zellen in niedriger Dichte gezüchtet und mit Viren infiziert wurden, während sie auf einer Platte geschüttelt wurden, wurden sie widerstandsfähiger gegen Infektionen. Dieser Effekt verschwand, als Piezo1 gelöscht wurde. Ähnlich, als die Autoren Piezo1 in HEK293T-Zellen überexprimierten, unterdrückte es die virale Replikation (um etwa das 10-fache). Dieser Effekt wurde nicht bei Piezo2, einem anderen mechanosensitiven Ionenkanal, beobachtet. Die Forscher verwendeten als nächstes Piezo1-Agonisten, um diesen Effekt zu simulieren. Ein kleines Molekül namens Yoda1 bindet und aktiviert Piezo1. Die Behandlung von Zellen mit Yoda1 reduzierte die viralen Titer in menschlichen Zellen um das 10- bis 100-fache. Die Forscher infizierten auch Mäuse mit letalen Dosen verschiedener Viren (Enteroviren, Coxsackievirus, Influenza A), behandelten die Tiere mit Yoda1 (oder Kontrollen) und fanden heraus, dass behandelte Mäuse mit höherer Wahrscheinlichkeit überlebten. Diese Arbeit ist interessant, aber auch fehlerhaft. Zum einen ist der molekulare Mechanismus, der Piezo1 mit viraler Resistenz verbindet, nicht beschrieben. Sie denken, es hat etwas mit der Steifheit der Membran zu tun, aber niemand weiß tatsächlich, *wie* die Aktivierung von Piezo1 dies verursacht. Ein weiteres Problem sind die Methoden. Bei einem Experiment infizierten die Forscher Mäuse mit Viren und schüttelten sie dann auf kleinen Plattformen. Dies erhöhte anscheinend ihre Widerstandsfähigkeit. Aber die Wissenschaftler erklären nie tatsächlich die Methode oder wie die Plattformen aussehen oder welche Geräteeinstellungen verwendet wurden. Es ist alles ein bisschen vage und schwer zu glauben. Dennoch ist die Suche nach „universellen“ oder physikalischen Mechanismen zur Entwicklung von Breitbandtherapien spannend. Anstatt kleine Moleküle zu entwickeln, die einen Erreger anvisieren, sollten wir über vereinheitlichende, biophysikalische Prinzipien nachdenken, die breiter eingesetzt werden können.

Lab-Lecks sind extrem häufig, aber normalerweise harmlos. Letzten Monat war ich auf einer Konferenz im Vereinigten Königreich. Ich sprach mit einigen Pflanzenbiologen, die mit Arabidopsis thaliana arbeiten, einem Unkraut aus der Familie der Senfgewächse. Arabidopsis-Samen sind winzig, wie Pollen, und sie haften an Kleidung. Diese Samen werden oft mit GFP konstruiert, sodass sie grün fluoreszieren. Und da sie so klein sind, werden sie unvermeidlich (versehentlich) außerhalb des Labors getragen. Ein Pflanzenbiologe erzählte mir, dass ihre Laborgruppe jedes Jahr nach draußen geht und alle Arabidopsis-Pflanzen einsammelt, die sie in den Bereichen rund um den Campus finden können. Diese Pflanzen bringen sie dann zurück ins Labor und sequenzieren sie. Letztes Jahr hatten die Hälfte dieser "wilden" Pflanzen GFP.

Einige Details zu diesem großartigen Papier darüber, wie niedriger Sauerstoff das Tumorwachstum bei Mäusen verlangsamt: Normalerweise wachsen Krebszellen schneller als gesunde Zellen. In den 1920er Jahren entdeckte Otto Warburg, dass Tumoren viel Glukose verbrauchen, weshalb Ärzte schon lange versucht haben, Tumoren diese Nährstoffe zu "entziehen", um ihr Wachstum zu verlangsamen. Gleichzeitig scheint ein Mangel an Sauerstoff Tumoren schneller wachsen zu lassen; zumindest auf lokaler Ebene. Tumoren, die in einem Mikroumfeld mit niedrigem Sauerstoff wachsen, wachsen schneller und erhöhen gleichzeitig ihren Glukoseverbrauch. Das ist überraschend, denn epidemiologische Studien haben gleichzeitig gezeigt, dass *systemische* Hypoxie (wie das Leben in einer Hochgebirgsstadt) mit einer niedrigeren Krebssterblichkeit verbunden ist. Es gibt also offensichtlich eine Diskrepanz zwischen Hypoxie auf lokaler und systemischer Ebene. Die erste ist schlecht, und die zweite könnte gut sein. Was ist da los? In diesem Papier aus dem Jain-Labor züchteten Forscher Panc02-Zellen (eine Art von Bauchspeicheldrüsenkrebs-Zelllinie) in Mäusen. Die Mäuse wurden dann in Gruppen aufgeteilt; einige wurden bei normalen Sauerstoffkonzentrationen (21 %) oder in hypoxischen Käfigen (11 % oder 8 % Sauerstoff) untergebracht. Mäuse in den hypoxischen Kammern hatten "eine signifikante Reduktion des Tumorwachstums." Das gleiche Ergebnis wurde mit E0771-Zellen, einer Art von Maus-Brustkrebs-Zelllinie, beobachtet. Andere Arten von Krebszellen, wie SH4 (Melanom) und Caki1 (Nierenzellkarzinom), hatten jedoch seltsamerweise ein höheres Wachstum unter hypoxischen Bedingungen. Bei Krebszellen, bei denen Hypoxie das Wachstum verlangsamte, geschah dies nicht aufgrund der erwarteten Mechanismen. Frühere Studien hatten gezeigt, dass systemische Hypoxie den Blutzucker senkt, was Tumoren möglicherweise Nahrung entzieht. Dennoch fanden die Forscher heraus, dass "die meisten Krebszellen kompensieren, indem sie ihre Glukoseaufnahme erhöhen." Und als Jains Gruppe hypoxischen Mäusen zuckerhaltiges Wasser gab, stiegen ihre Blutzuckerspiegel, aber die Tumoren begannen nicht schneller zu wachsen. Mit anderen Worten, systemische Hypoxie verlangsamt das Tumorwachstum *trotz* Blutzucker. Der Mechanismus hingegen ist die Synthese von Purinnukleotiden. "Fast alle gemessenen Dinukleotide und Trinukleotide waren in hypoxischen Tumoren erschöpft," schreiben die Autoren, einschließlich Adenin, Adenosin und AMP. Die Krebszellen hören auf, Purine zu synthetisieren, was bedeutet, dass sie ihre Genome nicht kopieren und replizieren können. Der Mechanismus scheint über Myc vermittelt zu werden, einen Transkriptionsfaktor, der viele Gene der Purinsynthese reguliert. Der interessanteste Teil dieser Arbeit ist wahrscheinlich die Tatsache, dass all dies mit einem kleinen Molekül "simuliert" werden kann. Letztes Jahr berichtete Jains Gruppe über HypoxyStat, ein Molekül, das die Auswirkungen des Atmens von sauerstoffarmer Luft nachahmt, indem es die Affinität von Hämoglobin für Sauerstoff erhöht. Es macht es im Grunde weniger wahrscheinlich, dass Sauerstoffatome in Gewebe gelangen, wodurch Hypoxie simuliert wird, selbst wenn Mäuse (oder vermutlich Menschen) normale Luft atmen. Als Panc02-Krebszellen in Mäusen, die mit HypoxyStat behandelt wurden, gezüchtet wurden, hatten die Mäuse ein langsameres "Tumorwachstum im Vergleich zur Fahrzeugkontrolle und in vergleichbarem Maße wie bei inhaliertem Hypoxie." Siehe Diagramm unten. Offensichtlich ist noch mehr Arbeit erforderlich, um herauszufinden, warum einige Krebszellen auf systemische Hypoxie reagieren und andere nicht, aber dies ist eines dieser Papiere, das ein riesiges Arbeitsfeld eröffnet; es gibt noch so viel grundlegende Wissenschaft zu tun. Ich empfehle, dieses zu lesen.