Geniş spektrumlu antivirallere veya insanları aynı anda birçok virüse karşı koruyan ilaçlara daha fazla yatırım yapmamız gerekiyor. Ne yazık ki, bunu yapmak zor! Örneğin, sadece 60'tan fazla adenovürüs türü vardır ve her biri benzersiz proteinler taşır. Tüm bunları engelleyen bir antiviral tasarlamak çok zordur. O zaman, ilaç tasarlamak yerine, fiziği kullansak ne olurdu? Sonuçta, her virüs insan hücresine "bastırarak" veya "iterek" girer. Eğer hücre bu fiziksel güçleri algılayabiliyor ve bir şekilde direnç tetiklemek için kullanabilirse, belki daha evrensel antiviral ilaçlar geliştirebiliriz. Yeni bir makale bu olasılığı ima ediyor ve bu, daha önce yapılmış tuhaf bir keşiften kaynaklanıyor. Birkaç yıl önce, bilim insanları insan hücrelerini düşük yoğunlukta yetiştirip onları virüslerle enfekte etti. Bunu yaptıklarında, her hücre büyük miktarda virüs üretti; kolayca enfekte oluyorlardı. Ancak bu deney yüksek yoğunlukta yetiştirilen hücrelerle tekrarlandığında, her hücre (ortalama) çok daha az virüs üretti. Bu "kalabalıklık" viral çoğaltmayı engelliyordu. Bu bilim insanları, Piezo1 adı verilen bir proteinin de dahil olabileceğini öne sürdüler. Piezo1, mekanik olarak hassas bir kalsiyum kanalıdır. Aktivasyon sırasında (titreşimler, dokunuş veya küçük moleküllerle) açılır ve kalsiyumun hücreye akmasına izin verir. Bu kalsiyum akışı hücre zarının sertleşmesine neden olur, ancak bunun mekanizması net değildir. Bu yeni makale için Çinli bilim insanları insan hücrelerini düşük veya yüksek yoğunlukta yetiştirdi, onları birçok farklı virüsle enfekte etti ve Piezo1'in etkisini inceledi. Yüksek yoğunlukta hücreler yetiştirip Piezo1'i etkisiz hale getirdiklerinde, her hücre daha fazla virüs üretti. Benzer şekilde, hücreler düşük yoğunlukta yetiştirilip virüslerle enfekte edildiğinde, bir tabakta sallanırken enfeksiyona karşı daha dirençli hale geldiler. Bu etki, Piezo1 silindiğinde ortadan kalktı. Benzer şekilde, yazarlar HEK293T hücrede Piezo1'i aşırı eksprese ettiğinde, viral çoğaltmayı (yaklaşık 10 kat) bastırmıştır. Bu etki, başka bir mekanik duyarlı iyon kanalı olan Piezo2'de gözlemlenmemiştir. Araştırmacılar bu etkiyi simüle etmek için Piezo1 agonistlerini kullandılar. Yoda1 adı verilen küçük bir molekül, Piezo1'i bağlayır ve aktive eder. Yoda1 ile hücrelerin tedavisi, insan hücrelerindeki viral titrerleri 10-100 kat azaltmıştır. Araştırmacılar ayrıca fareleri çeşitli virüslerin (enterovirüsler, coxsackievirus, grip A) ölümcül dozlarıyla enfekte etti, hayvanları Yoda1 (veya kontrol grupları) ile tedavi etti ve tedavi edilen farelerin hayatta kalma olasılığının daha yüksek olduğunu buldu. Bu çalışma ilginç ama aynı zamanda kusurlu. Birincisi, Piezo1 ile viral direnci > arasındaki moleküler mekanizma açıklanmamıştır. Bunun zar sertleşmesiyle ilgili olduğunu düşünüyorlar, ama kimse Piezo1'in aktivasyonunun bunu nasıl tetiklediğini bilmiyor. Bir diğer sorun ise yöntemlerdir. Bir deneyde, araştırmacılar fareleri virüslerle enfekte etti ve sonra küçük platformlarda salladı. Bu, görünüşe göre direnişlerini artırdı. Ama bilim insanları yöntemi, platformların nasıl göründüğünü ya da cihaz ayarlarının ne olduğunu asla açıklamazlar. Her şey biraz belirsiz ve inanması zor. Yine de, geniş spektrumlu terapiler oluşturmak için "evrensel" veya fiziksel mekanizmalar aramak heyecan verici. Tek bir patojeni hedef alan küçük moleküller yapmak yerine, daha geniş kontrol uygulayacak birleştirici, biyofiziksel prensipler üzerinde düşünmeliyiz.

Laboratuvar sızıntıları çok yaygındır, ancak genellikle zararsızdır. Geçen ay Birleşik Krallık'ta bir konferansa gittim. Hardal familyasına ait bir yabani ot olan Arabidopsis thaliana ile çalışan bazı bitki biyologlarıyla konuşuyordum. Arabidopsis tohumları polen taneleri gibi küçüktür ve giysilere yapışırlar. Bu tohumlar genellikle örneğin GFP ile tasarlanır, böylece yeşil floresan olurlar. Ve bu kadar küçük oldukları için, kaçınılmaz olarak (yanlışlıkla) laboratuvarın dışına taşınıyorlar. Bir bitki biyoloğu bana, laboratuvar grubunun her yıl kampüs çevresinde bulabildikleri tüm Arabidopsis bitkilerini dışarı çıkardığını söyledi. Sonra bu bitkileri tekrar laboratuvara götürüp sıralıyorlar. Geçen yıl, bu "vahşi" bitkilerin yarısında GFP vardı.

Farelerde düşük oksijenin tümörlerin daha yavaş büyümesine neden olduğuna dair o harika makaledeki bazı detaylar: Normalde, kanser hücreleri sağlıklı hücrelerden daha hızlı büyür. 1920'lerde Otto Warburg, örneğin tümörlerin çok fazla glukoz tükettiğini keşfetti; bu nedenle doktorlar uzun süredir tümörlerin büyümesini yavaşlatmak için bu besinlerden "açlık" bırakmaya çalışıyorlar. Aynı zamanda, oksijen eksikliği tümörlerin daha hızlı büyümesine neden oluyor gibi görünüyor; En azından yerel düzeyde. Düşük oksijenli mikro ortamda büyüyen tümörler daha hızlı büyür ve aynı zamanda glikoz tüketimini artırır. Bu şaşırtıcı, çünkü epidemiyolojik çalışmalar aynı zamanda *sistemik* hipoksinin (yüksek rakımlı bir şehirde yaşayan Livin G gibi) daha düşük kanser ölümleriyle ilişkili olduğunu göstermiştir. Yani yerel ve sistem düzeyinde hipoksi arasında açıkça bir kopukluk var. İlki kötü, ikincisi ise iyi olabilir. Ne oluyor? Jain laboratuvarından alınan bu makalede, araştırmacılar farelerde Panc02 hücreleri (pankreas kanseri hücre hattı) yetiştirmiştir. Fareler daha sonra gruplara ayrıldı; Bazıları normal oksijen konsantrasyonlarında (%21) veya hipoksik kafeslerde (%11 veya %8 oksijen) tutuldu. Hipoksik odalardaki farelerde "tümör büyümesinde önemli bir azalma" görüldü. Aynı bulgu, fare meme kanseri hücre hattı olan E0771 hücrelerinde de gözlemlendi. Ancak SH4 (melanoma) ve Caki1 (böbrek hücreli karsinom) gibi diğer kanser hücreleri hipoksik koşullarda tuhaf bir şekilde daha yüksek büyümeye sahipti. Hipoksinin büyümeyi yavaşlattığı kanser hücrelerinde bunun nedeni beklenen mekanizmalardan kaynaklanmıyordu. Önceki çalışmalar, örneğin sistemik hipoksinin kan şekerini azalttığını ve bunun tümörlerin beslenmekten mahrum bırakabileceğini göstermişti. Buna rağmen, araştırmacılar "çoğu kanser hücresinin glikoz alımını artırarak telafi ettiğini" buldular. Jain'in grubu hipoksik farelere şekerli su verdiğinde, kan şekeri seviyeleri yükseldi ama tümörler daha hızlı büyümeye başlamadı. Başka bir deyişle, sistemik hipoksi kan şekerine rağmen tümör büyümesini yavaşlatır. Bunun yerine mekanizma pürin nükleotit sentezidir. "Neredeyse tüm ölçülen dinukleotidler ve trinükleotidler, hipoksik tümörlerde azalmıştı," yazarlar yazıyor; bunlar arasında adenin, adenosen ve AMP de var. Kanser hücreleri pürinleri sentezlemeyi durduruyor, yani genomlarını kopyalayıp çoğaltamazlar. Mekanizma, birçok pürin sentez genini düzenleyen transkripsiyon faktörü olan Myc aracılığıyla aracılık ediliyor gibi görünüyor. Ancak bu çalışmanın en ilginç kısmı, muhtemelen tüm bunların küçük bir molekül kullanılarak "simüle edilebilmesi" gerçeğidir. Geçen yıl, Jain'in grubu, hemoglobinin oksijene olan eğilimini artırarak düşük oksijenli hava solumanın etkilerini taklit eden HypoxyStat molekülünü raporladı. Bu, oksijen atomlarının dokulara geçme olasılığını azaltıyor ve böylece fareler (ya da muhtemelen insanlar) normal hava solursa bile hipoksi simüle edilir. HypoxyStat ile tedavi edilen farelerde Panc02 kanser hücreleri yetiştirildiğinde, farelerde aracı ile karşılaştırıldığında "tümör büyümesi" daha yavaştı kontrol ve benzer ölçüde solunma hipoksisiyle de." Aşağıdaki grafiğe bakınız. Açıkça, bazı kanser hücrelerinin neden sistemik hipoksiye yanıt verdiğini ve diğerlerinin yanıt vermediğini anlamak için daha fazla çalışma gerekiyor, ancak bu makale devasa bir çalışma alanını açıyor; Hâlâ yapılacak çok daha temel bilim var. Bunu okumanızı öneririm.