Abbiamo bisogno di più investimenti in antivirali ad ampio spettro, o farmaci che difendono le persone contro molti virus contemporaneamente. Sfortunatamente, è difficile farlo! Ci sono più di 60 tipi di adenovirus, ad esempio, ognuno con proteine uniche. Progettare un antivirale che blocchi tutti questi è molto difficile. Invece di progettare farmaci, allora, e se sfruttassimo la fisica? Dopotutto, ogni virus entra in una cellula umana "premendo" o "spingendo" su di essa. Se la cellula può percepire queste forze fisiche e in qualche modo usarle per attivare la resistenza, allora forse potremmo sviluppare antivirali più universali. Un nuovo articolo accenna a questa possibilità, e deriva da una strana scoperta che è avvenuta prima. Qualche anno fa, gli scienziati hanno coltivato cellule umane a bassa densità e le hanno infettate con virus. Quando lo hanno fatto, ogni cellula produceva grandi quantità di virus; erano facilmente infettate. Quando questo esperimento è stato ripetuto con cellule coltivate ad alta densità, però, ogni cellula (in media) produceva molto meno virus. Qualcosa con questa "affollamento" bloccava la replicazione virale. Questi scienziati hanno ipotizzato che una proteina, chiamata Piezo1, potesse essere coinvolta. Piezo1 è un canale del calcio meccanicamente sensibile. Una volta attivato (con vibrazioni, tocco o piccole molecole) si apre, permettendo al calcio di fluire nella cellula. Questo afflusso di calcio provoca quindi un indurimento della membrana cellulare, anche se il meccanismo di questo non è chiaro. Per questo nuovo articolo, quindi, scienziati cinesi hanno coltivato cellule umane a bassa o alta densità, le hanno infettate con molti virus diversi e hanno studiato il coinvolgimento di Piezo1. Quando hanno coltivato cellule ad alta densità, ma hanno eliminato Piezo1, ogni cellula ha prodotto più virus. Allo stesso modo, quando le cellule sono state coltivate a bassa densità e infettate con virus, mentre venivano scosse su una piastra, sono diventate più resistenti all'infezione. Questo effetto è scomparso quando Piezo1 è stato eliminato. Allo stesso modo, quando gli autori hanno sovraespresso Piezo1 nelle cellule HEK293T, ha soppressa la replicazione virale (di circa 10 volte). Questo effetto non è stato osservato con Piezo2, un altro canale ionico meccanicamente sensibile. I ricercatori hanno poi utilizzato agonisti di Piezo1 per simulare questo effetto. Una piccola molecola, chiamata Yoda1, si lega e attiva Piezo1. Trattare le cellule con Yoda1 ha ridotto i titoli virali nelle cellule umane di 10-100 volte. I ricercatori hanno anche infettato topi con dosi letali di vari virus (enterovirus, coxsackievirus, influenza A), hanno trattato gli animali con Yoda1 (o controlli) e hanno scoperto che i topi trattati avevano maggiori probabilità di sopravvivere. Questo lavoro è interessante, ma anche difettoso. Per prima cosa, il meccanismo molecolare che collega Piezo1 —> resistenza virale non è descritto. Pensano che abbia a che fare con l'indurimento della membrana, ma nessuno sa effettivamente *come* l'attivazione di Piezo1 causi questo. Un altro problema sono i metodi. Per un esperimento, i ricercatori hanno infettato topi con virus e poi li hanno scossi su piccole piattaforme. Questo, apparentemente, ha aumentato la loro resistenza. Ma gli scienziati non spiegano mai effettivamente il metodo, o come sono fatte le piattaforme, o quali erano le impostazioni del dispositivo. È tutto un po' vago e difficile da credere. Tuttavia, cercare meccanismi "universali" o fisici per costruire terapie ad ampio spettro è entusiasmante. Invece di creare piccole molecole che prendono di mira un patogeno, dovremmo pensare a principi biofisici unificanti che possono essere utilizzati per esercitare un controllo più ampio.

Le perdite di laboratorio sono estremamente comuni, ma di solito benigne. Il mese scorso, sono andato a una conferenza nel Regno Unito. Stavo parlando con alcuni biologi vegetali che lavorano con l'Arabidopsis thaliana, una pianta infestante della famiglia delle crocifere. I semi di Arabidopsis sono piccoli, come granelli di polline, e si attaccano ai vestiti. Questi semi sono spesso ingegnerizzati con GFP, ad esempio, in modo che fluorescano di verde. E, essendo così piccoli, inevitabilmente vengono trasportati (accidentalmente) fuori dal laboratorio. Un biologo vegetale mi ha detto che il loro gruppo di laboratorio esce e raccoglie tutte le piante di Arabidopsis che riescono a trovare nelle aree intorno al campus ogni anno. Poi riportano queste piante nel laboratorio e le sequenziano. L'anno scorso, metà di queste piante "selvatiche" aveva GFP.

Alcuni dettagli su quel grande articolo riguardo a come la bassa ossigenazione fa crescere i tumori più lentamente nei topi: Normalmente, le cellule tumorali crescono più velocemente delle cellule sane. Negli anni '20, Otto Warburg scoprì che i tumori consumano molta glucosio, ad esempio, quindi i medici hanno a lungo cercato di “far morire di fame” i tumori di questi nutrienti per rallentarne la crescita. Allo stesso tempo, sembra che l'assenza di ossigeno faccia crescere i tumori più velocemente; almeno a livello locale. I tumori che crescono in un microambiente a bassa ossigenazione crescono più velocemente, aumentando al contempo il loro consumo di glucosio. Questo è sorprendente, perché gli studi epidemiologici hanno dimostrato, allo stesso tempo, che l'ipossia *sistemica* (come vivere in una città ad alta quota) è associata a una minore mortalità per cancro. Quindi c'è chiaramente una disconnessione tra l'ipossia a livello locale e a livello sistemico. La prima è negativa, e la seconda potrebbe essere positiva. Cosa sta succedendo? In questo articolo del laboratorio di Jain, i ricercatori hanno coltivato cellule Panc02 (un tipo di linea cellulare di cancro pancreatico) nei topi. I topi sono stati poi suddivisi in gruppi; alcuni sono stati ospitati a concentrazioni normali di ossigeno (21%), o in gabbie ipossiche (11% o 8% di ossigeno). I topi nelle camere ipossiche hanno avuto “una significativa riduzione della crescita tumorale.” Lo stesso risultato è stato osservato con le cellule E0771, un tipo di linea cellulare di cancro al seno nei topi. Altri tipi di cellule tumorali, però, come SH4 (melanoma) e Caki1 (carcinoma renale) avevano stranamente una crescita maggiore in condizioni ipossiche. Nelle cellule tumorali in cui l'ipossia ha rallentato la crescita, non è stato a causa dei meccanismi attesi. Studi precedenti avevano dimostrato che l'ipossia sistemica riduce il glucosio nel sangue, ad esempio, il che potrebbe privare i tumori del cibo. Anche così, i ricercatori hanno scoperto che “la maggior parte delle cellule tumorali compensano aumentando il loro assorbimento di glucosio.” E quando il gruppo di Jain ha dato ai topi ipossici acqua zuccherata, i loro livelli di glucosio nel sangue sono aumentati ma i tumori non hanno iniziato a crescere più velocemente. In altre parole, l'ipossia sistemica rallenta la crescita tumorale *nonostante* il glucosio nel sangue. Il meccanismo, invece, è la sintesi dei nucleotidi purinici. “Quasi tutti i dinucleotidi e i trinucleotidi misurati erano depleti nei tumori ipossici,” scrivono gli autori, inclusi adenina, adenosina e AMP. Le cellule tumorali smettono di sintetizzare purine, il che significa che non possono copiare e replicare i loro genomi. Il meccanismo sembra essere mediato attraverso Myc, un fattore di trascrizione che regola molti geni della sintesi delle purine. La parte più intrigante di questo lavoro, però, è probabilmente il fatto che tutto ciò può essere "simulato" utilizzando una piccola molecola. L'anno scorso, il gruppo di Jain ha riportato HypoxyStat, una molecola che imita gli effetti della respirazione di aria a bassa ossigenazione aumentando l'affinità dell'emoglobina per l'ossigeno. Fondamentalmente rende meno probabile che gli atomi di ossigeno si spostino nei tessuti, simulando così l'ipossia anche quando i topi (o, presumibilmente, gli esseri umani) respirano aria normale. Quando le cellule tumorali Panc02 sono state coltivate in topi trattati con HypoxyStat, i topi hanno avuto una crescita tumorale più lenta "rispetto al controllo del veicolo e a un grado comparabile a quello dell'ipossia inalata.” Vedi il grafico qui sotto. Chiaramente, è necessario fare ulteriori ricerche per capire perché alcune cellule tumorali rispondano all'ipossia sistemica e altre no, ma questo è uno di quegli articoli che apre un enorme campo di lavoro; c'è ancora molta scienza di base da fare. Raccomando di leggere questo.