Potrzebujemy więcej inwestycji w leki przeciwwirusowe o szerokim zakresie działania, czyli leki, które bronią ludzi przed wieloma wirusami jednocześnie. Niestety, jest to trudne do zrealizowania! Istnieje ponad 60 typów adenowirusa, na przykład, z których każdy ma unikalne białka. Zaprojektowanie leku przeciwwirusowego, który blokuje wszystkie z nich, jest bardzo trudne. Zamiast projektować leki, co jeśli wykorzystamy fizykę? W końcu każdy wirus wchodzi do komórki ludzkiej, "naciskając" lub "popychając" ją. Jeśli komórka może wyczuć te siły fizyczne i w jakiś sposób wykorzystać je do wywołania oporu, to być może moglibyśmy opracować bardziej uniwersalne leki przeciwwirusowe. Nowy artykuł sugeruje tę możliwość, a jego źródłem jest dziwne odkrycie, które miało miejsce wcześniej. Kilka lat temu naukowcy hodowali komórki ludzkie w niskich gęstościach i infekowali je wirusami. Kiedy to robili, każda komórka produkowała duże ilości wirusa; były łatwo zakażane. Kiedy ten eksperyment powtórzono z komórkami hodowanymi w wysokiej gęstości, każda komórka (średnio) produkowała znacznie mniej wirusa. Coś z tym "tłoczeniem" blokowało replikację wirusa. Naukowcy spekulowali, że białko zwane Piezo1 może być zaangażowane. Piezo1 to mechanicznie wrażliwy kanał wapniowy. Po aktywacji (wibracjami, dotykiem lub małymi cząsteczkami) otwiera się, pozwalając wapniowi wlać się do komórki. Ten napływ wapnia powoduje, że błona komórkowa sztywnieje, chociaż mechanizm tego zjawiska nie jest jasny. W tym nowym artykule chińscy naukowcy hodowali komórki ludzkie w niskich lub wysokich gęstościach, infekowali je wieloma różnymi wirusami i badali zaangażowanie Piezo1. Kiedy hodowali komórki w wysokiej gęstości, ale wyłączali Piezo1, każda komórka produkowała więcej wirusów. Podobnie, gdy komórki były hodowane w niskiej gęstości i infekowane wirusami, podczas gdy były wstrząsane na płytce, stawały się bardziej odporne na infekcję. Ten efekt zniknął, gdy Piezo1 został usunięty. Podobnie, gdy autorzy nadekspresowali Piezo1 w komórkach HEK293T, hamowało to replikację wirusa (o około 10 razy). Ten efekt nie został zaobserwowany w przypadku Piezo2, innego mechanosensytywnego kanału jonowego. Następnie badacze użyli agonistów Piezo1, aby zasymulować ten efekt. Mała cząsteczka, zwana Yoda1, wiąże się i aktywuje Piezo1. Leczenie komórek Yoda1 zmniejszyło titer wirusów w komórkach ludzkich o 10-100 razy. Naukowcy również zainfekowali myszy śmiertelnymi dawkami różnych wirusów (enterowirusy, wirus coxsackie, grypa A), leczyli zwierzęta Yoda1 (lub kontrolami) i stwierdzili, że leczone myszy miały większe szanse na przeżycie. Ta praca jest interesująca, ale także wadliwa. Po pierwsze, molekularny mechanizm łączący Piezo1 —> oporność wirusową nie jest opisany. Uważają, że ma to coś wspólnego z sztywnieniem błony, ale nikt tak naprawdę nie wie *jak* aktywacja Piezo1 to powoduje. Innym problemem są metody. W jednym z eksperymentów naukowcy zainfekowali myszy wirusami, a następnie wstrząsali je na małych platformach. To, podobno, zwiększyło ich odporność. Ale naukowcy nigdy tak naprawdę nie wyjaśniają metody, ani jak wyglądają platformy, ani jakie były ustawienia urządzenia. To wszystko jest trochę niejasne i trudne do uwierzenia. Mimo to, poszukiwanie "uniwersalnych" lub fizycznych mechanizmów do budowy terapii o szerokim zakresie działania jest ekscytujące. Zamiast tworzyć małe cząsteczki, które celują w jeden patogen, powinniśmy myśleć o ujednolicających, biophysicalnych zasadach, które mogą być używane do wywierania kontroli w szerszym zakresie.

Wyciek laboratoria jest niezwykle powszechny, ale zazwyczaj nieszkodliwy. W zeszłym miesiącu byłem na konferencji w Wielkiej Brytanii. Rozmawiałem z kilkoma biologami roślin, którzy pracują z Arabidopsis thaliana, chwastem z rodziny kapustowatych. Nasiona Arabidopsis są maleńkie, jak ziarna pyłku, i przyczepiają się do odzieży. Te nasiona często są modyfikowane z GFP, na przykład, tak że świecą na zielono. A ponieważ są tak małe, nieuchronnie są przenoszone (przypadkowo) poza laboratorium. Jeden z biologów roślin powiedział mi, że ich grupa laboratoryjna wychodzi na zewnątrz i zbiera wszystkie rośliny Arabidopsis, które mogą znaleźć w okolicach kampusu każdego roku. Następnie przynoszą te rośliny z powrotem do laboratorium i sekwencjonują je. W zeszłym roku połowa tych "dzikich" roślin miała GFP.

Kilka szczegółów na temat tego wspaniałego artykułu o tym, jak niski poziom tlenu powoduje, że guzy rosną wolniej u myszy: Normalnie komórki rakowe rosną szybciej niż zdrowe komórki. W latach 20. XX wieku Otto Warburg odkrył, że guzy konsumują dużo glukozy, na przykład, więc lekarze od dawna próbowali „zagłodzić” guzy z tych składników odżywczych, aby spowolnić ich wzrost. Jednocześnie brak tlenu wydaje się powodować szybszy wzrost guzów; przynajmniej na poziomie lokalnym. Guzy rosnące w mikrośrodowisku o niskim poziomie tlenu rosną szybciej, zwiększając jednocześnie swoje zużycie glukozy. To zaskakujące, ponieważ badania epidemiologiczne wykazały, że *systemowa* hipoksja (jak życie w mieście na dużej wysokości) jest związana z niższą śmiertelnością z powodu raka. Wyraźnie istnieje więc rozbieżność między hipoksją na poziomie lokalnym a systemowym. Pierwsza jest zła, a druga może być dobra. Co się dzieje? W tym artykule z laboratorium Jain, badacze hodowali komórki Panc02 (rodzaj linii komórkowej raka trzustki) u myszy. Myszy zostały następnie podzielone na grupy; niektóre były trzymane w normalnych stężeniach tlenu (21%), a inne w hipoksycznych klatkach (11% lub 8% tlenu). Myszy w hipoksycznych komorach miały „znaczną redukcję wzrostu guza.” To samo zjawisko zaobserwowano w przypadku komórek E0771, rodzaju linii komórkowej raka piersi myszy. Inne rodzaje komórek rakowych, takie jak SH4 (czerniak) i Caki1 (rak komórkowy nerki), dziwnie miały wyższy wzrost w warunkach hipoksycznych. W komórkach rakowych, w których hipoksja spowolniła wzrost, nie było to spowodowane oczekiwanymi mechanizmami. Wcześniejsze badania wykazały, że systemowa hipoksja zmniejsza poziom cukru we krwi, co może pozbawiać guzy pożywienia. Mimo to badacze odkryli, że „większość komórek rakowych kompensuje, zwiększając swoje wchłanianie glukozy.” A kiedy grupa Jain podała hipoksycznym myszom wodę z cukrem, ich poziom glukozy we krwi wzrósł, ale guzy nie zaczęły rosnąć szybciej. Innymi słowy, systemowa hipoksja spowalnia wzrost guza *pomimo* poziomu cukru we krwi. Mechanizm, zamiast tego, to synteza nukleotydów purynowych. „Prawie wszystkie zmierzone dinukleotydy i trinukleotydy były wyczerpane w hipoksycznych guzach,” piszą autorzy, w tym adenina, adenozyna i AMP. Komórki rakowe przestają syntetyzować puryny, co oznacza, że nie mogą kopiować i replikować swoich genomów. Mechanizm wydaje się być mediowany przez Myc, czynnik transkrypcyjny, który reguluje wiele genów syntezy puryn. Najciekawszą częścią tej pracy jest prawdopodobnie fakt, że wszystko to można "symulować" za pomocą małej cząsteczki. W zeszłym roku grupa Jain zgłosiła HypoxyStat, cząsteczkę, która naśladuje efekty oddychania powietrzem o niskiej zawartości tlenu, zwiększając powinowactwo hemoglobiny do tlenu. W zasadzie sprawia, że mniej prawdopodobne jest, że atomy tlenu przenikną do tkanek, symulując hipoksję, nawet gdy myszy (lub, przypuszczalnie, ludzie) oddychają normalnym powietrzem. Gdy komórki rakowe Panc02 były hodowane u myszy traktowanych HypoxyStat, myszy miały wolniejszy "wzrost guza w porównaniu do kontrolnej grupy pojazdów i w porównywalnym stopniu jak hipoksja wdychana.” Zobacz wykres poniżej. Wyraźnie potrzebne są dalsze badania, aby zrozumieć, dlaczego niektóre komórki rakowe reagują na systemową hipoksję, a inne nie, ale to jeden z tych artykułów, który otwiera ogromne pole do pracy; tak wiele podstawowych badań wciąż do zrobienia. Polecam przeczytać ten artykuł.