Avem nevoie de mai multe investiții în antivirale cu spectru larg sau medicamente care să apere oamenii împotriva mai multor virusuri simultan. Din păcate, este greu să faci asta! Există peste 60 de tipuri de adenovirus singur, de exemplu, fiecare având proteine unice. Proiectarea unui antiviral care să blocheze toate acestea este foarte dificilă. În loc să proiectăm medicamente, ce-ar fi dacă am valorifica fizica? La urma urmei, fiecare virus pătrunde într-o celulă umană "apăsând" sau "împingând-o". Dacă celula poate simți aceste forțe fizice și cumva le poate folosi pentru a declanșa rezistența, atunci poate am putea dezvolta antivirale mai universale. Un nou articol sugerează această posibilitate, iar aceasta provine dintr-o descoperire ciudată care a avut loc înainte. Acum câțiva ani, oamenii de știință au cultivat celule umane la densități mici și le-au infectat cu virusuri. Când făceau acest lucru, fiecare celulă producea cantități mari de virus; Se infectau ușor. Totuși, când acest experiment a fost repetat cu celule crescute la o densitate mare, fiecare celulă (în medie) producea mult mai puțin virus. Ceva legat de această "aglomerare" bloca replicarea virală. Acești oameni de știință au speculat că o proteină, numită Piezo1, ar putea fi implicată. Piezo1 este un canal de calciu mecanic sensibil. La activare (prin vibrații, atingere sau molecule mici), acesta se deschide, permițând calciului să se reverse în celulă. Acest aflux de calciu determină apoi întărirea membranei celulare, deși mecanismul nu este clar. Pentru această nouă lucrare, oamenii de știință chinezi au cultivat celule umane la densități mici sau mari, le-au infectat cu multe virusuri diferite și au studiat implicarea lui Piezo1. Când au crescut celule cu densitate mare, dar au eliminat Piezo1, fiecare celulă a produs mai mulți virusuri. În mod similar, când celulele erau crescute la o densitate redusă și infectate cu virusuri, în timp ce erau agitate pe o placă, ele deveneau mai rezistente la infecție. Acest efect a dispărut când Piezo1 a fost șters. În mod similar, când autorii au supraexprimat Piezo1 în celulele HEK293T, acesta a suprimat replicarea virală (de aproximativ 10 ori). Acest efect nu a fost observat la Piezo2, un alt canal ionic mecanosensibil. Cercetătorii au folosit apoi agoniști Piezo1 pentru a simula acest efect. O moleculă mică, numită Yoda1, se leagă și activează Piezo1. Tratamentul celulelor cu Yoda1 a redus titrele virale în celulele umane de 10-100 de ori. Cercetătorii au infectat, de asemenea, șoarecii cu doze letale de diverși virusuri (enterovirusuri, coxsackievirus, gripa A), au tratat animalele cu Yoda1 (sau controale) și au constatat că șoarecii tratați aveau șanse mai mari de supraviețuire. Această lucrare este interesantă, dar și imperfectă. În primul rând, mecanismul molecular care leagă Piezo1 de > rezistența virală nu este descris. Ei cred că are legătură cu rigidizarea membranei, dar nimeni nu știe de fapt *cum* activarea Piezo1 cauzează asta. O altă problemă sunt metodele. Pentru un experiment, cercetătorii au infectat șoarecii cu viruși și apoi i-au scuturat pe platforme mici. Acest lucru, se pare, le-a crescut rezistența. Dar oamenii de știință nu explică niciodată metoda, cum arată platformele sau care erau setările dispozitivelor. Totul este puțin vag și greu de crezut. Totuși, căutarea unor mecanisme "universale" sau fizice pentru a construi terapii cu spectru larg este incitantă. În loc să creăm molecule mici care vizează un singur agent patogen, ar trebui să ne gândim la principii biofizice unificatoare care să poată fi folosite pentru a exercita un control mai larg.

Scurgerile de laborator sunt extrem de frecvente, dar de obicei benigne. Luna trecută, am fost la o conferință în Marea Britanie. Vorbeam cu niște biologi vegetali care lucrează cu Arabidopsis thaliana, o buruiană din familia muștarului. Semințele de arabidopsis sunt minuscule, ca boabe de polen, și se lipesc de haine. Aceste semințe sunt adesea modificate cu GFP, de exemplu, astfel încât să fluorescă verde. Și, fiind atât de mici, inevitabil sunt purtați (accidental) în afara laboratorului. Un biolog vegetal mi-a spus că grupul lor de laborator iese afară și culege toate plantele de Arabidopsis pe care le găsesc în zonele din jurul campusului în fiecare an. Apoi aduc aceste plante înapoi în laborator și le secvențiau. Anul trecut, jumătate dintre aceste plante "sălbatice" aveau GFP.

Câteva detalii despre acea lucrare excelentă despre cum oxigenul scăzut determină tumorile să crească mai lent la șoareci: În mod normal, celulele canceroase cresc mai repede decât cele sănătoase. În anii 1920, Otto Warburg a descoperit că, de exemplu, tumorile consumă multă glucoză, așa că medicii au încercat mult timp să "înfometeze" tumorile de acești nutrienți pentru a le încetini creșterea. În același timp, absența oxigenului pare să determine tumorile să crească mai repede; cel puțin la nivel local. Tumorile care cresc într-un micromediu cu oxigen scăzut cresc mai repede, crescând în același timp consumul de glucoză. Acest lucru este surprinzător, deoarece studiile epidemiologice au arătat, în același timp, că hipoxia *sistemică* (precum living-ul într-un oraș de altitudine mare) este asociată cu o mortalitate mai scăzută prin cancer. Deci există clar o deconectare între hipoxia la nivel local și cel la nivel sistemic. Primul este rău, iar al doilea poate fi bun. Ce se întâmplă? În această lucrare de la laboratorul Jain, cercetătorii au cultivat celule Panc02 (un tip de linie celulară de cancer pancreat) la șoareci. Șoarecii au fost apoi împărțiți în grupuri; Unele erau găzduite la concentrații normale de oxigen (21%) sau în cuști hipoxice (11% sau 8% oxigen). Șoarecii din camerele hipoxice au avut "o reducere semnificativă a creșterii tumorilor." Aceeași constatare a fost observată la celulele E0771, un tip de linie celulară de cancer de sân de șoarece. Alte tipuri de celule canceroase, însă, precum SH4 (melanom) și Caki1 (carcinom renal), au avut o creștere mai mare în condiții hipoxice. În celulele canceroase unde hipoxia încetinea creșterea, nu era din cauza mecanismelor așteptate. Studii anterioare au arătat că hipoxia sistemică reduce glicemia, de exemplu, ceea ce poate priva tumorile de hrană. Cu toate acestea, cercetătorii au descoperit că "majoritatea celulelor canceroase compensează prin creșterea absorbției de glucoză." Iar când grupul lui Jain a dat șoareci hipoxici apă plină de zahăr, nivelurile lor de glucoză din sânge au crescut, dar tumorile nu au început să crească mai repede. Cu alte cuvinte, hipoxia sistemică încetinește creșterea tumorii *în ciuda* zahărului din sânge. Mecanismul, în schimb, este sinteza nucleotidelor purine. "Aproape toate dinucleotidele și trinucleotidele măsurate au fost epuizate în tumorile hipoxice," scriu autorii, inclusiv adenină, adenozină și AMP. Celulele canceroase încetează să sintetizeze purine, ceea ce înseamnă că nu pot copia și replica genomurile lor. Mecanismul pare să fie mediat prin Myc, un factor de transcripție care reglează multe gene de sinteză a purinei. Partea cea mai intrigantă a acestei munci, însă, este probabil faptul că toate acestea pot fi "simulate" folosind o moleculă mică. Anul trecut, grupul lui Jain a raportat HypoxyStat, o moleculă care imită efectele respirației aerului cu conținut scăzut de oxigen prin creșterea afinității hemoglobinei pentru oxigen. Practic, face mai puțin probabil ca atomii de oxigen să se miște în țesuturi, simulând astfel hipoxia chiar și atunci când șoarecii (sau, probabil, oamenii) respiră aer normal. Când celulele canceroase Panc02 au fost cultivate la șoarecii tratați cu HypoxyStat, șoarecii au avut o "creștere tumorală mai lentă în raport cu vehiculul" control și într-o măsură comparabilă cu hipoxia inhalată." Vezi graficul de mai jos. Este clar că este nevoie de mai multă muncă pentru a înțelege de ce unele celule canceroase răspund la hipoxia sistemică, iar altele nu, dar aceasta este una dintre acele lucrări care deschid un câmp uriaș de cercetare; Mai e mult de făcut știință de bază. Îți recomand să citești această carte.