نحن بحاجة إلى المزيد من الاستثمار في مضادات الفيروسات واسعة الطيف، أو أدوية تحمي الناس من العديد من الفيروسات في آن واحد. للأسف، من الصعب فعل ذلك! هناك أكثر من 60 نوعا من الفيروسات الأدينوفية فقط، على سبيل المثال، كل نوع يحمل بروتينات فريدة. تصميم مضاد فيروسات يمنع كل هذه العوامل أمر صعب جدا. بدلا من تصميم الأدوية، ماذا لو استغلينا الفيزياء؟ فبعد كل شيء، يدخل كل فيروس خلية بشرية عن طريق "الضغط" أو "الدفع" عليها. إذا استطاعت الخلية استشعار هذه القوى الفيزيائية، واستخدامها بطريقة ما لتحفيز المقاومة، فربما يمكننا تطوير مضادات فيروسات أكثر شمولية. ورقة بحثية جديدة تشير إلى هذا الاحتمال، وينبع من اكتشاف غريب سبق ذلك. قبل عدة سنوات، قام العلماء بزراعة خلايا بشرية بكثافة منخفضة وأصابوها بالفيروسات. وعندما فعلوا ذلك، أنتجت كل خلية كميات كبيرة من الفيروس؛ كانوا يصابون بسهولة. لكن عندما تم تكرار هذه التجربة مع خلايا نمت بكثافة عالية، تنتج كل خلية (في المتوسط) فيروسات أقل بكثير. كان هناك شيء في هذا "الازدحام" يمنع تكاثر الفيروس. تكهن هؤلاء العلماء بأن بروتين يدعى بيزو1 قد يكون متورطا. بيزو1 هو قناة كالسيوم حساسة ميكانيكيا. عند التنشيط (بالاهتزازات أو اللمس أو الجزيئات الصغيرة) يفتح، مما يسمح بتدفق الكالسيوم إلى داخل الخلية. يؤدي هذا التدفق إلى صلابة غشاء الخلية، رغم أن آلية ذلك غير واضحة. لذا، في هذه الورقة الجديدة، قام العلماء الصينيون بزراعة خلايا بشرية بكثافة منخفضة أو عالية، وأصابوها بفيروسات مختلفة، ودرسوا تورط بيزو1. عندما نمت خلايا بكثافة عالية، لكنها أوقفت بيزو1، أنتجت كل خلية المزيد من الفيروسات. وبالمثل، عندما تنمو الخلايا بكثافة منخفضة وتصاب بالفيروسات، وأثناء هزها على صفيحة، تصبح أكثر مقاومة للعدوى. اختفى هذا التأثير عندما تم حذف بيزو1. وبالمثل، عندما أفرط المؤلفون في التعبير عن بيزو1 في HEK293T الخلايا، أدى ذلك إلى تثبيط تكاثر الفيروس (بحوالي عشرة أضعاف). لم يلاحظ هذا التأثير مع قناة Piezo2، وهي قناة أيونية حساسة للميكانيكية أخرى. استخدم الباحثون بعد ذلك منشطات بيزو1 لمحاكاة هذا التأثير. يرتبط جزيء صغير يسمى يودا1 وينشط بيزو1. معالجة الخلايا ب Yoda1 قللت من عرارات الفيروس في الخلايا البشرية بمقدار 10-100 ضعف. كما أصاب الباحثون الفئران بجرعات قاتلة من فيروسات مختلفة (فيروسات معوية، فيروس كوكساكي، إنفلونزا أ)، وعالجوا الحيوانات ب Yoda1 (أو المراقبين)، ووجدوا أن الفئران المعالجة كانت أكثر احتمالا للبقاء. هذا العمل مثير للاهتمام، لكنه أيضا معيب. أولا، الآلية الجزيئية التي تربط بيزو1 — > مقاومة الفيروسات غير موصوفة. يعتقدون أن الأمر له علاقة بتصلب الغشاء، لكن لا أحد يعرف فعليا كيف يسبب تنشيط بيزو1 هذا. مشكلة أخرى هي الأساليب. في إحدى التجارب، أصاب الباحثون الفئران بالفيروسات ثم هزوها على منصات صغيرة. ويبدو أن هذا زاد من مقاومتهم. لكن العلماء لم يشرحوا فعليا الطريقة، أو شكل المنصات، أو إعدادات الأجهزة. كل شيء غامض وصعب التصديق. ومع ذلك، فإن البحث عن آليات "عالمية" أو فيزيائية لبناء علاجات واسعة الطيف أمر مثير. بدلا من صنع جزيئات صغيرة تستهدف ممرض واحد، يجب أن نفكر في مبادئ موحدة وحيوية يمكن استخدامها لممارسة السيطرة على نطاق أوسع.

التسريبات المخبرية شائعة جدا، لكنها عادة حميدة. في الشهر الماضي، ذهبت إلى مؤتمر في المملكة المتحدة. كنت أتحدث مع بعض علماء الأحياء النباتية الذين يعملون مع نبات الأرابيدوبسيس ثاليانا، وهو نوع من عشبة نبات الخردل. بذور الأرابيدوبسيس صغيرة جدا، مثل حبوب اللقاح، وتلتصق بالملابس. غالبا ما يتم هندسة هذه البذور باستخدام GFP، على سبيل المثال، بحيث تتوهج باللون الأخضر. وبما أنهم صغار جدا، فإنهم يحملون حتما (عن طريق الخطأ) خارج المختبر. أخبرني أحد علماء الأحياء النباتية أن مجموعة مختبرهم تخرج وتجمع كل نباتات الأرابيدوبسيس التي يمكنهم العثور عليها في المناطق حول الحرم الجامعي كل عام. ثم يعيدون هذه النباتات إلى المختبر ويقومون بتسلسلها. في العام الماضي، كان نصف هذه النباتات "البرية" تحتوي على GFP.

بعض التفاصيل في تلك الورقة الرائعة حول كيف أن نقص الأكسجين يسبب نمو الأورام ببطء أكثر في الفئران: عادة، تنمو خلايا السرطان أسرع من الخلايا السليمة. في عشرينيات القرن الماضي، اكتشف أوتو واربورغ أن الأورام تستهلك الكثير من الجلوكوز، على سبيل المثال، لذا حاول الأطباء منذ فترة طويلة "تجويع" الأورام من هذه العناصر الغذائية لإبطاء نموها. وفي الوقت نفسه، يبدو أن غياب الأكسجين يسبب نمو الأورام بشكل أسرع؛ على الأقل على المستوى المحلي. الأورام التي تنمو في بيئة دقيقة ذات انخفاض الأكسجين تنمو أسرع، مما يزيد من استهلاكها للجلوكوز في نفس الوقت. وهذا أمر مفاجئ، لأن الدراسات الوبائية أظهرت في الوقت نفسه أن نقص الأكسجين *الجهازي* (مثل ليفين جي في مدينة مرتفعة) مرتبط بانخفاض وفيات السرطان. لذا من الواضح أن هناك فجوة بين نقص الأكسجين على المستوى المحلي ومستوى الأنظمة. الأول سيء، والثاني قد يكون جيدا. ما الذي يحدث؟ في هذه الورقة من مختبر جاين، نما الباحثون خلايا Panc02 (نوع من سلالات خلايا سرطان البنكرياس) في الفئران. ثم تم تقسيم الفئران إلى مجموعات؛ بعضها كان يحتجز بتركيزات أكسجين طبيعية (21٪)، أو في أقفاص منخفضة الأكسجين (11٪ أو 8٪ أكسجين). شهدت الفئران في غرف نقص الأكسجين "انخفاضا كبيرا في نمو الأورام." لوحظ نفس النتيجة مع خلايا E0771، وهي نوع من سلالة خلايا سرطان الثدي في الفئران. ومع ذلك، فإن أنواع أخرى من خلايا السرطان، مثل SH4 (الميلانوما) وكاكي1 (سرطان الخلايا الكلوية)، كان لديها نمو أعلى بشكل غريب تحت ظروف نقص الأكسجين. في الخلايا السرطانية التي يبطئ فيها نقص الأكسجين النمو، لم يكن ذلك بسبب الآليات المتوقعة. أظهرت دراسات سابقة أن نقص الأكسجين الجهازي يقلل من مستوى السكر في الدم، على سبيل المثال، مما قد يحرم الأورام من الطعام. ومع ذلك، وجد الباحثون أن "معظم خلايا السرطان تعوض ذلك بزيادة امتصاصها للجلوكوز." وعندما أعطت مجموعة جاين فئران تعاني من نقص الأكسجين ماء مملوء بالسكر، ارتفعت مستويات الجلوكوز في الدم لكن الأورام لم تبدأ في النمو بشكل أسرع. بعبارة أخرى، نقص الأكسجين الجهازي يبطئ نمو الورم *رغم* السكر في الدم. الآلية هي بدلا من ذلك تخليق النيوكليوتيدات البيورينية. "تقريبا جميع الدينيوكليوتيدات والثلاثي النيوكليوتيدات المقاسة كانت مستنزفة في الأورام منخفضة الأكسجين"، كما كتب المؤلفون، بما في ذلك الأدينين، الأدينوسين، وAMP. تتوقف خلايا السرطان عن تصنيع البيورينات، مما يعني أنها لا تستطيع نسخ وتكرار جينوماتها. يبدو أن الآلية تتوسط عبر Myc، وهو عامل نسخ ينظم العديد من جينات تخليق البيورين. الجزء الأكثر إثارة للاهتمام في هذا العمل، مع ذلك، ربما هو حقيقة أن كل هذا يمكن "محاكته" باستخدام جزيء صغير. في العام الماضي، أبلغت مجموعة جاين عن وجود HypoxyStat، وهو جزيء يحاكي تأثيرات تنفس الهواء منخفض الأكسجين من خلال زيادة ميل الهيموغلوبين للأكسجين. فهو يجعل من غير المرجح أن تنتقل ذرات الأكسجين إلى الأنسجة، مما يحاكي نقص الأكسجين حتى عندما تتنفس الفئران (أو على الأرجح البشر) الهواء الطبيعي. عندما تم زراعة خلايا سرطان Panc02 في فئران عولجت ب HypoxyStat، كان نمو الورم أبطأ بالنسبة للمركبة التحكم وإلى حد مماثل لنقص الأكسجين عند الاستنشاق." انظر الرسم البياني أدناه. من الواضح أن هناك حاجة إلى مزيد من العمل لمعرفة سبب استجابة بعض الخلايا السرطانية لنقص الأكسجين الجهازي وأخرى لا، لكن هذه واحدة من تلك الأوراق التي تفتح المجال الواسع للعمل؛ لا يزال هناك الكثير من العلوم الأساسية التي يجب القيام بها. أنصح بقراءة هذا الكتاب.