Potřebujeme více investic do širokospektrých antivirotik nebo léků, které chrání lidi před mnoha viry současně. Bohužel je to těžké! Existuje například více než 60 typů adenoviru, z nichž každý nese unikátní proteiny. Navrhnout antivirotikum, které by všechny tyto látky blokovalo, je velmi obtížné. Místo navrhování léků bychom tedy využili fyziku? Koneckonců, každý virus vstupuje do lidské buňky tím, že na ni "tlačí" nebo "tlačí". Pokud buňka dokáže tyto fyzikální síly vnímat a nějakým způsobem je využít k vyvolání rezistence, možná bychom mohli vyvinout univerzálnější antivirotika. Nový článek naznačuje tuto možnost a vychází z podivného objevu, který přišel dříve. Před několika lety vědci pěstovali lidské buňky v nízké hustotě a infikovali je viry. Když to udělali, každá buňka produkovala velké množství viru; Snadno se nakazili. Když se tento experiment opakoval s buňkami pěstovanými ve vysoké hustotě, každá buňka (v průměru) produkovala mnohem méně viru. Něco s tímto "přeplněním" blokovalo virální replikaci. Tito vědci spekulovali, že by mohl být zapojen protein zvaný Piezo1. Piezo1 je mechanicky citlivý vápníkový kanál. Po aktivaci (vibracemi, dotykem nebo malými molekulami) se otevře, což umožní vápníku proudit do buňky. Tento příliv vápníku pak způsobí ztuhnutí buněčné membrány, i když mechanismus tohoto procesu není jasný. Pro tento nový článek tedy čínští vědci pěstovali lidské buňky s nízkou nebo vysokou hustotou, infikovali je mnoha různými viry a studovali zapojení Piezo1. Když vyrostly buňky s vysokou hustotou, ale vyřadily Piezo1, každá buňka produkovala další viry. Podobně, když byly buňky pěstovány v nízké hustotě a infikovány viry při třesení na desce, stávaly se odolnějšími vůči infekci. Tento efekt zmizel, když byl Piezo1 smazán. Podobně, když autoři nadměrně exprimovali Piezo1 v HEK293T buňkách, potlačil to replikaci viru (asi desetinásobně). Tento efekt nebyl pozorován u Piezo2, dalšího mechanosenzitivního iontového kanálu. Výzkumníci následně použili agonisty Piezo1 k simulaci tohoto efektu. Malá molekula nazývaná Yoda1 se váže a aktivuje Piezo1. Léčba buněk Yoda1 snížila virové titry v lidských buňkách 10–100krát. Výzkumníci také infikovali myši smrtelnými dávkami různých virů (enteroviry, coxsackievirus, influenza A), ošetřili zvířata Yoda1 (nebo kontrolními skupinami) a zjistili, že ošetřené myši měly větší šanci přežít. Tato práce je zajímavá, ale také nedokonalá. Za prvé, molekulární mechanismus spojující Piezo1 — > virovou rezistenci není popsán. Myslí si, že to souvisí s tuhnutím membrány, ale nikdo vlastně neví, *jak* aktivace Piezo1 to způsobuje. Dalším problémem jsou metody. V jednom experimentu výzkumníci infikovali myši viry a pak je třásli na malých plošinách. To zřejmě zvýšilo jejich odpor. Ale vědci nikdy skutečně nevysvětlí metodu, jak platformy vypadají nebo jaká byla nastavení zařízení. Je to všechno trochu vágní a těžko uvěřitelné. Přesto je hledání "univerzálních" nebo fyzikálních mechanismů pro tvorbu širokospektrálních terapií vzrušující. Místo vytváření malých molekul zaměřených na jeden patogen bychom měli přemýšlet o sjednocujících biofyzikálních principech, které lze využít k širšímu ovládání.

Laboratorní úniky jsou velmi časté, ale většinou neškodné. Minulý měsíc jsem byl na konferenci ve Velké Británii. Mluvil jsem s několika rostlinnými biology, kteří pracují s Arabidopsis thaliana, plevelem z čeledi hořčicovitých. Semena Arabidopsis jsou drobná, jako zrnka pylu, a lepí se na oblečení. Tato semena jsou často upravena například GFP, aby fluoreskovala zeleně. A protože jsou tak malí, nevyhnutelně jsou (omylem) odneseni ven z laboratoře. Jeden rostlinný biolog mi řekl, že jejich laboratorní skupina každý rok sbírá všechny rostliny Arabidopsis, které najdou v okolí kampusu. Poté tyto rostliny přinesou zpět do laboratoře a sekvenují je. Loni měla polovina těchto "divokých" rostlin GFP.

Několik detailů v tom skvělém článku o tom, jak nízký obsah kyslíku způsobuje, že nádory u myší rostou pomaleji: Normálně rakovinné buňky rostou rychleji než zdravé buňky. Ve 20. letech 20. století Otto Warburg zjistil, že nádory spotřebovávají velké množství glukózy, takže lékaři se dlouhodobě snažili nádory o tyto živiny "hladovět", aby zpomalili jejich růst. Současně se zdá, že absence kyslíku způsobuje rychlejší růst nádorů; alespoň na místní úrovni. Nádory rostoucí v mikroprostředí s nízkým obsahem kyslíku rostou rychleji, čímž zároveň zvyšují jejich spotřebu glukózy. To je překvapivé, protože epidemiologické studie zároveň ukázaly, že *systémová* hypoxie (podobně jako livin g ve městě ve vysoké nadmořské výšce) je spojena s nižší úmrtností na rakovinu. Takže je jasné rozpor mezi hypoxií na lokální a systémové úrovni. První je špatná a druhá může být dobrá. Co se děje? V tomto článku z laboratoře Jain vědci pěstovali buňky Panc02 (typ buněčné linie rakoviny slinivky) u myší. Myši byly poté rozděleny do skupin; některé byly umístěny při normálních koncentracích kyslíku (21 %) nebo v hypoxických klecích (11 % nebo 8 % kyslíku). Myši v hypoxických komorách měly "významné snížení růstu nádoru." Stejný nález byl pozorován u buněk E0771, což je typ myší buněčné linie rakoviny prsu. Jiné typy rakovinných buněk, jako SH4 (melanom) a Caki1 (renální karcinom), však zvláštně měly vyšší růst za hypoxických podmínek. V rakovinných buňkách, kde hypoxie zpomaluje růst, to nebylo kvůli očekávaným mechanismům. Předchozí studie například ukázaly, že systémová hypoxie snižuje hladinu cukru v krvi, což může nádorům odebrat potravu. Přesto výzkumníci zjistili, že "většina rakovinných buněk kompenzuje zvýšením příjmu glukózy." A když Jainova skupina dala hypoxickým myším vodu naplněnou cukrem, jejich hladina glukózy v krvi stoupala, ale nádory nezačaly růst rychleji. Jinými slovy, systémová hypoxie zpomaluje růst nádoru *přesto* hladinu cukru v krvi. Mechanismem je naopak syntéza purinových nukleotidů. "Téměř všechny naměřené dinukleotidy a trinukleotidy byly vyčerpány v hypoxických nádorech," píší autoři, včetně adeninu, adenosinu a AMP. Rakovinné buňky přestávají syntetizovat puriny, což znamená, že nemohou kopírovat a replikovat své genomy. Mechanismus se zdá být zprostředkován Myc, transkripčním faktorem, který reguluje mnoho genů pro syntézu purinů. Nejzajímavější částí této práce je však pravděpodobně fakt, že vše toto lze "simulovat" pomocí malé molekuly. Loni Jainova skupina oznámila HypoxyStat, molekulu, která napodobuje účinky dýchání vzduchu s nízkým obsahem kyslíku tím, že zvyšuje afinitu hemoglobinu k kyslíku. V podstatě to snižuje pravděpodobnost, že atomy kyslíku se přesunou do tkání, čímž simuluje hypoxii i když myši (nebo pravděpodobně lidé) dýchají normální vzduch. Když byly rakovinné buňky Panc02 pěstovány u myší ošetřených HypoxyStatem, myši měly pomalejší "růst nádoru vůči vozidlu" a v mírě srovnatelné s inhalovanou hypoxií." Viz graf níže. Je zřejmé, že je potřeba více práce, abychom zjistili, proč některé rakovinné buňky reagují na systémovou hypoxii a jiné ne, ale toto je jeden z těch článků, které otevírají obrovské pole práce; Je tu ještě mnoho základní vědy, která je před námi. Doporučuji si přečíst tuhle.