Precisamos de mais investimento em antivirais de amplo espectro, ou medicamentos que protejam as pessoas contra muitos vírus simultaneamente. Infelizmente, é difícil fazer isso! Existem mais de 60 tipos de adenovírus, por exemplo, cada um carregando proteínas únicas. Projetar um antiviral que bloqueie todos esses casos é muito difícil. Em vez de projetar medicamentos, então, e se aproveitássemos a física? Afinal, todo vírus entra em uma célula humana ao "pressioná-la" ou "empurrar" sobre ela. Se a célula puder sentir essas forças físicas e, de alguma forma, usá-las para desencadear resistência, talvez possamos desenvolver antivirais mais universais. Um novo artigo sugere essa possibilidade, e ela decorre de uma descoberta estranha que veio antes. Alguns anos atrás, cientistas cultivaram células humanas em baixas densidades e as infectaram com vírus. Quando faziam isso, cada célula produzia grandes quantidades do vírus; Eles eram facilmente infectados. Quando esse experimento foi repetido com células cultivadas em alta densidade, porém, cada célula (em média) produziu muito menos vírus. Algo nesse "aglomeração" estava bloqueando a replicação viral. Esses cientistas especularam que uma proteína chamada Piezo1 poderia estar envolvida. Piezo1 é um canal de cálcio mecanicamente sensível. Ao ativar (com vibrações, toque ou pequenas moléculas), ele se abre, permitindo que o cálcio flua para a célula. Esse influxo de cálcio então faz com que a membrana celular endureça, embora o mecanismo disso não seja claro. Para este novo artigo, então, cientistas chineses cultivaram células humanas em densidades baixas ou altas, infectaram-nas com muitos vírus diferentes e estudaram o envolvimento do Piezo1. Quando eles desenvolveram células em alta densidade, mas derrubaram o Piezo1, cada célula produziu mais vírus. Da mesma forma, quando as células eram cultivadas em baixa densidade e infectadas por vírus, enquanto eram agitadas em uma placa, elas se tornavam mais resistentes à infecção. Esse efeito desapareceu quando o Piezo1 foi excluído. De forma semelhante, quando os autores superexpressaram Piezo1 em células HEK293T, ele suprimiu a replicação viral (cerca de 10 vezes). Esse efeito não foi observado com Piezo2, outro canal iônico mecanossensível. Os pesquisadores então usaram agonistas Piezo1 para simular esse efeito. Uma pequena molécula, chamada Yoda1, se liga e ativa o Piezo1. O tratamento de células com Yoda1 reduziu os títulos virais em células humanas em 10 a 100 vezes. Os pesquisadores também infectaram camundongos com doses letais de vários vírus (enterovírus, coxsackievirus, influenza A), trataram os animais com Yoda1 (ou controles) e descobriram que os camundongos tratados tinham mais chances de sobreviver. Esse trabalho é interessante, mas também falho. Por exemplo, o mecanismo molecular que liga o Piezo1 — > resistência viral — não é descrito. Eles acham que tem a ver com o endurecimento da membrana, mas ninguém realmente sabe *como* a ativação do Piezo1 causa isso. Outro problema são os métodos. Em um experimento, os pesquisadores infectaram camundongos com vírus e depois os sacuderam em pequenas plataformas. Isso, aparentemente, aumentou a resistência deles. Mas os cientistas nunca explicam realmente o método, como são as plataformas ou quais eram as configurações dos dispositivos. Tudo isso é um pouco vago e difícil de acreditar. Ainda assim, buscar mecanismos "universais" ou físicos para construir terapias de amplo espectro é empolgante. Em vez de criar pequenas moléculas que visem um patógeno específico, devemos pensar em princípios biofísicos unificadores que possam ser usados para exercer controle mais amplo.

Vazamentos de laboratório são extremamente comuns, mas geralmente benignos. No mês passado, fui a uma conferência no Reino Unido. Eu estava conversando com alguns biólogos de plantas que trabalham com Arabidopsis thaliana, uma erva daninha da família das mostardas. Sementes de Arabidopsis são minúsculas, como grãos de pólen, e grudam nas roupas. Essas sementes são frequentemente modificadas com GFP, por exemplo, de modo que fluorescem verde. E, sendo tão pequenos, inevitavelmente acabam sendo carregados (acidentalmente) para fora do laboratório. Um biólogo vegetal me disse que o grupo de laboratório deles sai e colhe todas as plantas de Arabidopsis que conseguem encontrar nas áreas ao redor do campus a cada ano. Depois, trazem essas plantas de volta para o laboratório e as sequenciam. No ano passado, metade dessas plantas "selvagens" tinha GFP.

Alguns detalhes sobre aquele excelente artigo sobre como a baixa oxigênio faz com que tumores cresçam mais lentamente em camundongos: Normalmente, células cancerígenas crescem mais rápido do que células saudáveis. Na década de 1920, Otto Warburg descobriu que tumores consomem muita glicose, por exemplo, então os médicos há muito tentam "privar" os tumores desses nutrientes para desacelerar seu crescimento. Ao mesmo tempo, a ausência de oxigênio parece fazer com que os tumores cresçam mais rápido; pelo menos no nível local. Tumores que crescem em um microambiente com baixo oxigênio crescem mais rápido, aumentando o consumo de glicose ao mesmo tempo. Isso é surpreendente, pois estudos epidemiológicos mostraram, ao mesmo tempo, que a hipóxia *sistêmica* (como a vida em uma cidade de grande altitude) está associada a menor mortalidade por câncer. Então há claramente uma desconexão entre hipóxia no nível local e de sistemas. A primeira é ruim, e a segunda pode ser boa. O que está acontecendo? Neste artigo do laboratório Jain, pesquisadores cultivaram células Panc02 (um tipo de linhagem celular de câncer de pâncreas) em camundongos. Os ratos foram então divididos em grupos; Alguns eram alojados em concentrações normais de oxigênio (21%) ou em gaiolas hipóxicas (11% ou 8% de oxigênio). Os camundongos nas câmaras hipóxicas apresentaram "uma redução significativa no crescimento tumoral." O mesmo achado foi observado com células E0771, um tipo de linhagem celular de câncer de mama de camundongo. Outros tipos de células cancerígenas, porém, como SH4 (melanoma) e Caki1 (carcinoma de células renais), estranhamente apresentaram crescimento maior sob condições hipóxicas. Em células cancerígenas onde a hipóxia desacelerava o crescimento, isso não era por causa dos mecanismos esperados. Estudos anteriores mostraram que a hipóxia sistêmica reduz o açúcar no sangue, por exemplo, o que pode privar tumores de alimentos. Mesmo assim, os pesquisadores descobriram que "a maioria das células cancerígenas compensa aumentando a absorção de glicose." E quando o grupo de Jain deu água cheia de açúcar para camundongos hipóxicos, os níveis de glicose no sangue subiram, mas os tumores não começaram a crescer mais rápido. Em outras palavras, a hipóxia sistêmica desacelera o crescimento tumoral *apesar de* o açúcar no sangue. O mecanismo, por sua vez, é a síntese de nucleotídeos purinos. "Quase todos os dinucleotídeos e trinucleotídeos medidos estavam esgotados em tumores hipóxicos", escrevem os autores, incluindo adenina, adenosina e AMP. As células cancerígenas param de sintetizar purinas, o que significa que não conseguem copiar e replicar seus genomas. O mecanismo parece ser mediado pelo Myc, um fator de transcrição que regula muitos genes de síntese de purinas. A parte mais intrigante desse trabalho, porém, provavelmente é o fato de que tudo isso pode ser "simulado" usando uma pequena molécula. No ano passado, o grupo de Jain relatou o HypoxyStat, uma molécula que imita os efeitos de respirar ar com baixo oxigênio ao aumentar a afinidade da hemoglobina pelo oxigênio. Basicamente, isso torna menos provável que átomos de oxigênio se movam para dentro dos tecidos, simulando assim hipóxia mesmo quando camundongos (ou, presumivelmente, humanos) respiram ar normal. Quando células cancerígenas Panc02 foram cultivadas em camundongos tratados com HypoxyStat, os camundongos apresentaram um "crescimento tumoral mais lento em relação ao veículo" controle e em grau comparável à hipóxia inaláta." Veja o gráfico abaixo. Claramente, é necessário mais trabalho para entender por que algumas células cancerígenas respondem à hipóxia sistêmica e outras não, mas este é um daqueles artigos que abre um enorme campo de trabalho; Ainda há muito ciência básica a ser feita. Recomendo ler este.