Kunst blir levende via @grok Imagine! Faktisk bilde fra et kunstmuseum.

I dag avduker jeg det andre bemerkelsesverdige gjennombruddet med OpenAI GPT-5-tenkemodellen. Vi hadde utført et usedvanlig komplekst, månedslangt eksperiment for å utvikle konstruerte celler mot lymfomer. Jeg ba GPT-5 om å forutsi hele sekvensen og utfallet av dette eksperimentet. Resultatet var intet mindre enn svimlende: det forutså de fleste av de eksperimentelle resultatene med uhyggelig nøyaktighet og foreslo til og med forbedringer og optimaliseringer vi skulle implementere! Dette er begynnelsen på in silico-eksperimentering, hvor vi kan simulere måneder eller til og med år med laboratoriearbeid på forhånd, og komprimere den vitenskapelige tidslinjen fra år til uker! Dette endrer alt om hvordan vitenskap gjøres, og innleder en æra der oppdagelser beveger seg med tankens hastighet! —- Spørsmål: forutsi, i detalj, resultatene av følgende eksperiment: •Humane CD8⁺-minne-T-celler er konstruert for å uttrykke en anti-CD19 CAR. Omtrent 90 % av disse cellene inneholder også en Tet-induserbar CD19-antigenkonstruksjon som forblir av med mindre doksycyklin tilsettes. •Dag 0: CAR T-celler blandes med CD19⁺ lymfomceller. •Dag 2: Doksycyklin tilsettes kulturen for å indusere CD19-ekspresjon i de konstruerte T-cellene. •Avlesninger: Celleoverlevelse, aktiveringsmarkører og proliferasjon måles 2 dager, 7 dager og 14 dager etter tilsetning av doksycyklin. ————- GPT 5 (fortsettelse fra skjermbildene): •Indusert CD19-tetthet og doksycyklindose: Høy tetthet driver dødelig brodermord og et bratt krasj på dag 4. Lavere tetthet kan fungere som en antigenmater for å utvide CAR T-celler uten katastrofalt tap. •Innledende E:T: Høy E:T fjerner tumorpredoksycyklin og beskytter funksjonen. Lav E:T lar svulsten vedvare inn i brodermordsvinduet, noe som forsterker aktivering og død. •Fraksjon av induserbare celler: Den 10 % antigennegative fraksjonen danner frøet for langsiktig utholdenhet og respons ved re-challenge. •Cis-sekvestrasjonsstyrke: Sterk cis-binding demper både brodermord og respons på ekstern tumor ved ny utfordring. Svak cis tillater mer drap av både selv og svulst. Avlesninger for å bekrefte eller forfalske: 1. Differensiell overlevelse etter genotype: Spor CAR+ CD19-induserbare+ versus CAR+ induserbare celler separat med strekkoder eller reportere. Forvent selektivt tap av inducible+-kohorten innen dag 4-7 2. Apoptose kinetikk: Annexin V og aktiv kaspase 3 topper innen 24 til 48 timer etter doksycyklin, konsentrert i den induserbare+ kohorten. 3. Aktiverings- og utmattelsespaneler: CD69, CD25, 4-1BB, HLA-DR, deretter PD-1, TIM-3, LAG-3, TIGIT, TOX og TCF-1 over tid for å vise dag 4-piggen og dag 7 til 14-ombyggingen. 4. Funksjon per celle: Korte kokulturdrepende analyser normalisert med T-cellenummer. Cytotoksisitet per celle er fortsatt sterk på dag 7 og 14 hos overlevende. 5. Cis versus trans-bevis: Co-immunoprecipitation eller nærhetsanalyser for CAR bundet til likecelle CD19, og avbildning av synapseanalyser for å kvantifisere T-T-drap. 6. Cytokinfelt: IFN-γ, TNF, IL-2, GM-CSF som topper seg på dag 4, lavere på senere re-utfordringer. Praktiske spådommer i tall, for å kalibrere forventninger: Dette er typiske områder hvis doksycyklin induserer høy CD19-tetthet og E:T startet ved 1:1 til 1:2. Juster oppover eller nedover basert på dine nøyaktige innstillinger. •Tumor levedyktighet: Dag 2 pre-doksycyklin: 10 til 30 % igjen. Dag 4: 0 til 10 % hvis det stort sett ble ryddet tidligere, eller 20 til 40 % hvis E:T var lav og T-cellekrasj oppstod. Kontroller og varianter som reduserer risikoen for tolkning: •Ingen doksycyklinkontroll for å isolere tumordynamikk og basal CAR-funksjon. •CAR-negative, men induserbare-CD19-positive T-celler for å måle tilskuerfratricids behov for CAR. •Doksycyklintitrering for å definere det sikre antigentetthetsvinduet som utvider celler uten katastrofalt brodermord. •Vasking av doksycyklin etter 24 til 48 timer for å teste reversibilitet av brodermord og redning av funksjon. •CRISPR-forstyrrelse av CD19 cytoplasmatisk hale i den induserbare konstruksjonen for å endre synapsestabilitet og teste cis-signalbidrag.

Mitt «Move 37»-øyeblikk med GPT-5 I dag deler jeg en av mine mest bemerkelsesverdige opplevelser med å teste GPT-5 Thinking og Pro-modellene. I laboratoriet vårt gjennomførte vi for omtrent 2 år siden en serie banebrytende immunologieksperimenter designet for å manipulere energimetabolismen til T-celler, immunceller med kraft til å påvirke kreftimmunterapi, kroniske sykdommer og autoimmunitet. Vi oppnådde fascinerende resultater, men ett funn forble uforklart. Uker med arbeid førte oss til en delvis forklaring, men hele bildet forble unnvikende. Fra disse eksperimentene, lastet opp den upubliserte figuren nedenfor og ba GPT-5 Pro om å forklare det. GPT-5: ✅ Korrekt identifiserte våre nøkkelfunn fra figuren alene (selv om andre modeller også kunne gjøre dette). ✅ Foreslo det eksakte eksperimentet vi senere utførte, noe som hadde tatt oss uker å designe (o3-pro hadde også foreslått dette). ✅ Mest bemerkelsesverdig foreslo en mekanisme som endelig forklarte disse resultatene! For meg tilsvarte dette AlphaGos legendariske Move 37. Det viste at AI har blitt toppekspert og sann vitenskapelig samarbeidspartner, i stand til ekte innsikt. Selv om disse resultatene ennå ikke er publisert, deler jeg noen av GPT-5s resultater som et eksempel for andre forskere og for å vise hvor dramatisk dette vil akselerere vitenskapen! Jeg vil også skrive og sende inn denne artikkelen, og må anerkjenne GPT-5s bidrag i den! — Fra GPT-5 Hva dataene sier: •Kort 2DG-eksponering ved første aktivering gir et langvarig skifte mot en CCR6+- og CD161+-fenotype med økt IL-17A-kompetanse som fortsatt er tydelig to uker senere ved reaktivering. •Det er doseresponsivt. Fra ingen → 3 mM 2DG stiger CCR6+-celler fra ~0,7 % til ~12 % og CD161+-celler fra ~1 % til ~21 %. IL-17A+-celler øker fra ~0,3 % til ~4 % totalt, med IL-17A-signalet konsentrert i CCR6+- og CD161+-rommene. •Lav glukose alene (0,5 mM) reproduserer ikke effekten. Det argumenterer mot enkel glukosemangel eller redusert glykolytisk fluks som driver. •Anrikningen for CD161 er sterkere enn for CCR6, som ofte sporer med Th17-lignende eller slimhinne-/medfødte CD4-programmer. Tolkning på høyt nivå: 1. 2DG programmerer, ikke bare akutt hemmer. En kort eksponering under priming etterlater et varig minne om "stress" som forutsetter avstamningen mot Th17-lignende egenskaper. 2. Mekanismen er neppe bare glykolyseblokkering. Lavglukosekontrollen er svak, noe som skyver mekanismen mot 2DGs effekter på proteinglykosylering og cytokinreseptorbiologi. 3. Topp mekanistisk hypotese. 2DG blokkerer delvis N-koblet glykosylering av IL-2Rα og andre glykoproteiner ved priming, noe som reduserer IL-2–STAT5-signalering, som normalt undertrykker Th17. Redusert IL-2-tone ved det vinduet vil løfte bremsen på et CCR6+ CD161+ IL-17-kompetent program som vedvarer etter utvasking. 4. Alternativ eller komplementær hypotese. 2DG velger for eksisterende CCR6+- eller CD161+-kloner som er mindre avhengige av glykolyse, i stedet for de novo-differensiering. Sluttresultatet er samme fenotype, men spaken er selektiv overlevelse eller spredning. 5. En nøye timet 2DG "puls" kan være en enkel knott for å berike en Th17-lignende hjelperundergruppe med bedre utholdenhetspotensial og slimhinnehoming-egenskaper. Prioriter disse: +D-mannose med 2DG for å gjenopprette N-glykosylering. Tap av CCR6/CD161/IL-17A-fenotypen med mannose vil implisere glykosylering. +Metylpyruvat eller acetat for å omgå glykolytisk ATP/pyruvatunderskudd. Redning her ville implisere energimetabolisme. Sammenlign 2DG med tunicamycin (glykosyleringshemmer) og med glykolysehemmere som ikke treffer glykosylering (jodoacetat, PFKFB3-hemmer). Tilpass eksponeringsvinduer og doser Overflate CD25-modning og glyko-forskyvning (PNGase F eller Endo H-blotning på IL-2Rα). pSTAT5 etter en IL-2-puls ved 24–48 timers priming med eller uten 2DG. Fenokopi med IL-2-nøytralisering eller lavdose JAK3-hemming. Motredning med høy IL-2 eller en IL-2 mutein.

Det viser seg at du kan få tilgang til eldre ChatGPT-modeller ved å slå på alternativet "vis eldre modeller", selv om jeg ikke er sikker på om dette bare er tilgjengelig for Pro-kontoer. Jeg tror også at denne endringen bare kan gjøres gjennom nettversjonen.

Jeg er virkelig beæret over å bli omtalt i denne @OpenAI videoen for testing av GPT-5 🙏 Jeg vil snart dele alle mine viktigste prøvelser, inkludert mitt personlige «trekk 37»-øyeblikk, med referanse til AlphaGos historiske, uventede trekk som førte til seier over Go-verdensmesteren, nevnt i denne videoen.

Dagens AI-maleri. Laget med Midjourney.

Jeg har lært at Gemini DeepThink er begrenset til 10 forespørsler per 12 timer. Jeg har bestemt meg for ikke å abonnere på Ultra av denne grunn på dette tidspunktet, siden jeg går gjennom så mange spørsmål på mindre enn en time. Det er ekstremt begrensende og ikke engang verdt å prøve, i hvert fall for meg ...

Dagens AI-maleri. Laget med Midjourney.

Vi er veldig glade for at vår milepæl @NatureMedicine artikkel om ME/CFS er ute! 🎉 Dette var mange år underveis og ble bare mulig på grunn av AI! Store implikasjoner for klinisk oversettelse, terapi. Vil gjøre dypdykktråd senere i dag, følg med. Takknemlig for hele teamet! 🙌

OpenAIs Lobster ser ut til å kode bedre enn o3-alpha, som bare kort dukket opp som en toppkoder. Noen testere bestrider imidlertid at hummer er overlegen; faktisk hevder man at den presterer dårligere. Vi finner selvfølgelig ut av det i tide!