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Dwarkesh Patel
La teoria di Nick Lane su come si sono evolute le prime cellule:
Il suo principale argomento qui è che la vita è continua con la geochimica del pianeta.
Vale a dire, molte delle principali caratteristiche delle cellule - membrane, enzimi, energia tramite gradienti di protoni - discendono da processi spontanei sulla Terra.
Ma non puoi avere queste caratteristiche che si evolvono a pezzi in diverse località. Hai bisogno di un'unica località che ospiti tutti i processi che potrebbero poi dare origine alla prima cellula.
Un contesto importante, tra l'altro, è che tutta la vita discende da un unico antenato comune - LUCA (ultimo antenato universale comune).
Ok, quindi quale ambiente candidato potrebbe dare origine a LUCA? Ha bisogno di due caratteristiche principali:
- C'è un flusso continuo di carbonio ed energia (in un certo senso, tutta la vita è un flusso di carbonio ed energia, ma hai bisogno di una certa geochimica per mantenere questo disequilibrio prima che le prime cellule possano appropriarsene).
- Qualcosa che concentri e catalizzi le reazioni che portano agli organici (vale a dire, equivalenti inorganici di cellule e enzimi).
Questo esclude molte vecchie teorie: uno stagno caldo con ammoniaca e sali e un fulmine occasionale non genera un flusso continuo, né concentra gli organici primordiali in un volume simile a una cellula per far avanzare le reazioni.
Nick pensa che le fumarole alcaline siano una soluzione unica a questa sfida e aiutino anche a spiegare molta della biochemica contingente che tutta la vita ha finito per utilizzare a causa della nostra eredità condivisa.
Ok, approfondiamo: e per contesto, fondamentalmente Nick qui sta cercando di spiegare come si arrivi a una versione primitiva del ciclo di Krebs inverso in modo spontaneo. Il ciclo di Krebs inverso prende H2 e CO2 e produce molecole organiche che sono i precursori di acidi grassi, proteine e zuccheri.
Un altro importante pezzo di contesto: tutta la vita funziona grazie ai gradienti di protoni. Bruciare cibo con ossigeno (o altri ossidanti nella respirazione anaerobica) pompa ioni H+ attraverso una membrana, come riempire una diga. Questi ioni fluiscono di nuovo attraverso l'ATP sintasi—una turbina molecolare—che sfrutta il flusso per attaccare il fosfato all'ADP, creando ATP. Il tuo corpo contiene solo 60 grammi di ATP, ma il ciclo ATP→ADP→ATP è così rapido che elabori il tuo peso corporeo in ATP ogni giorno.
Nota a margine: se una soluzione è acida, significa che ci sono molti ioni H+ in essa. E se è basica (vale a dire alcalina), significa che ci sono molti ioni OH- in essa.
Ok, quindi cosa stava succedendo in queste fumarole idrotermali alcaline? Ci sono 3 lati in questo quadro: l'interno della fumarola, la parete della fumarola e il lato oceanico della fumarola.
All'interno della fumarola, hai rocce ricche di ferro che praticamente arrugginiscono, il che rilascia H2 e OH- nel flusso d'acqua che scorre (vale a dire rendendo l'acqua basica/alcalina).
La parete è composta da minerali catalitici come FeS, e ha anche un sacco di piccole porosità che collegano l'interno all'esterno.
E il lato oceanico ha un sacco di CO2 disciolto - la Terra primordiale era fondamentalmente un gigantesco oceano, ma aveva anche molti vulcani che rilasciavano molta CO2. E gli oceani sono abbastanza acidi anche, perché il CO2 diventa acido carbonico quando si dissolve in acqua.
All'interno delle piccole porosità di queste fumarole, hai H2 che reagisce con CO2 per formare organici semplici come formaldeide (CH2O) e metanolo (CH3OH), istigati dal FeS nelle pareti, che agisce come catalizzatore per questa reazione.
Chimica di base: sentiti libero di saltare questo paragrafo - lo includo solo perché mi è costato un certo sforzo riapprendere la chimica delle superiori coinvolta. Ed è stato piuttosto soddisfacente capire. Perché hai bisogno che il lato H2 all'interno sia basico? E perché hai bisogno che il lato CO2 all'esterno sia acido? La mia comprensione è che in una soluzione alcalina, H2 -> H+ è favorito, poiché l'OH- (che definisce la soluzione alcalina) desidera davvero reagire con H+ per formare H2O. Ma ora hai alcuni H+ intermedi che giacciono in giro per essere coinvolti in altre reazioni. Sul lato oceanico, più acida è l'acqua, meno probabile è che il CO2 marginale aggiunto venga trasformato in acido carbonico (poiché ce n'è già così tanto in giro) e sarà invece disponibile per reagire.
Ora che hai questi primi organici che si accumulano all'interno di queste piccole porosità, puoi avviare questo ciclo di feedback positivo in cui questi primi organici agiscono come precursori o enzimi per creare sempre più delle molecole che la vita utilizza. Costruisci amminoacidi (che diventano enzimi per altre reazioni), e acidi grassi (che formano spontaneamente membrane perché hanno teste idrofobiche e code idrofile), e zuccheri, e peptidi, e infine DNA e RNA. Claude illustra:
Il fatto che questa prima proto cellula non debba generare gradienti di protoni da sola, e possa semplicemente approfittare del disequilibrio geochimico, è un grande vantaggio:
“I metanogeni spendono praticamente il 98% del loro budget energetico per generare gradienti di protoni tramite metanogenesi, e poco più del 2% per produrre nuova materia organica. Con gradienti di protoni naturali e membrane permeabili, nessuna di queste spese energetiche eccessive è necessaria. La potenza disponibile è esattamente la stessa, ma i costi generali sono ridotti di almeno 40 volte, un vantaggio molto sostanziale.”
In aggiunta al gradiente di H+, che esiste spontaneamente in queste fumarole, alcune protocellule hanno anche iniziato a espellere ioni Na+. E poiché non c'è un gradiente naturale per questi, ciò crea un incentivo per sviluppare membrane non porose (e per le proteine su quella membrana per pompare protoni all'esterno). Una volta sviluppata una tale membrana, puoi uscire da questa cavità muraria e fluttuare come una vera cellula.
L'implicazione è che l'eredità è iniziata solo a questo punto? Perché prima, immagino che ci sia stata selezione tra le porosità, ma non hai modo di trasmettere tratti. Questo accumulo di organici e metabolismo sta avvenendo indipendentemente in tutte le porosità.
Eppure avevi già DNA e RNA a questo punto. Quindi cosa stava facendo questa informazione genetica prima dell'eredità? Immagino solo organizzare informazioni per facilitare l'accumulo di più organici?
Ciò implica che ci fossero milioni di protocellule senza una linea di discendenza condivisa tra di loro, ognuna sviluppando le proprie versioni uniche di tutta la biochimica di base della vita? LUCA è semplicemente successo ad avere DNA, RNA e ATP sintasi, ma tutti e tre avrebbero potuto essere molto diversi a seconda di quale proto cellula fosse uscita per prima dalla nicchia?
Eppure il fatto che questi tre mattoni fondamentali siano considerati in tutta la vita suggerisce che siano ingegnerizzati in modo unico? O forse significa che l'evoluzione non può migliorare efficacemente le sue fondamenta. Nello stesso modo in cui il backprop può trovare la rete migliore per mappare una funzione, ma non può ricollegare la GPU su cui la stai addestrando allo stesso tempo. Comunque, una volta che hai questa proto cellula, può 'infettare' sistemi di fumarole contigui in tutto il fondo oceanico.
Biochimica contingente spiegata da questa teoria:
- Perché tutta la vita è alimentata da gradienti di protoni
- Perché tutti i percorsi di fissazione del carbonio, che siano in batteri, archea o eucarioti, utilizzano l'acetil-CoA come punto di ingresso. Si forma spontaneamente in queste fumarole quando catalizzato dal FeS nelle pareti. E praticamente tutta la vita utilizza ancora questa molecola per immagazzinare energia e costruire altre molecole.
- Perché molti degli enzimi coinvolti nel metabolismo energetico (e nel ciclo di Krebs specificamente) utilizzano ancora minerali FeS come loro scheletro
- Perché Archea e Batteri (i due diversi regni degli eucarioti) si sono separati - apparentemente ha a che fare con il modo in cui creano gradienti di protoni, ma onestamente la biochimica pertinente mi è sfuggita. Anche se questa biforcazione dovrebbe spiegare perché tutta la vita condivide DNA, RNA e ATP sintasi, ma nient'altro: né la membrana cellulare, né gli enzimi di replicazione del DNA, né le pompe per l'escrezione. Apparentemente tutte queste cose erano implicate nella scelta diversa che archea e batteri hanno fatto durante questo evento biforcante.
Domande per Nick:
- Immagino che questa teoria sia incompatibile con la panspermia, giusto?
- Questa teoria delle fumarole alcaline suggerisce che la vita potrebbe essere molto rara o molto abbondante nell'universo? In un certo senso, suggerisce che dovrebbe essere rara. È solo un tipo molto specifico di fumarola idrotermale con il giusto gradiente di pH e dimensione dei pori e durabilità. Ma in un altro senso, è solo una fumarola casuale. Potrebbero teoricamente esserci migliaia di strutture geologiche simili in tutto l'universo che potrebbero anche guidare il flusso di carbonio ed energia attraverso piccole membrane.
- Non è ATP sintasi super complicata? Come hanno fatto le prime protocellule ad avere ATP sintasi ma quasi nient'altro di altrettanto complesso?
- Come si è accumulata tutta questa complessità prima dell'evoluzione con l'eredità? Queste porosità stanno semplicemente accumulando indipendentemente il proprio microcosmo di organici unici? Immagino sia possibile che questi primi mattoni stiano fluttuando da un buco all'altro senza una membrana completamente formata? DNA più enzimi fluttuano da una porosità all'altra e avviano più reazioni? Nick Lane pensa che questo sia probabile? Se no, suggerisce che ci fossero molte altre alternative altrettanto valide per i mattoni fondamentali una volta che LUCA è riuscito a uscire?
Grazie ai miei compagni di club del libro per discussioni molto utili e divertenti: @vinayramasesh, @shae_mcl, @coen_armstrong, @Oskarlso, @_sholtodouglas





Dwarkesh Patel18 set, 08:05
Note dal Capitolo 1 di The Vital Question di Nick Lane, futuro ospite.
Nell'introduzione elenca le domande motivanti:
Perché i batteri sono così relativamente semplici nonostante siano presenti da 4 miliardi di anni? Perché c'è così tanta struttura condivisa tra tutte le cellule eucariotiche nonostante l'enorme varietà morfologica tra animali, piante, funghi e protisti? Perché l'evento di endosimbiosi che ha portato agli eucarioti è avvenuto solo una volta, e nel modo particolare in cui è avvenuto? E perché tutta la vita è alimentata da gradienti di protoni?
Nick afferma che tutte queste domande sono collegate.
Capitolo 1:
Lane dice che ci sono 2 filosofie diverse su cosa limita l'esplorazione evolutiva: le nicchie rese disponibili dall'ambiente, O la struttura interna necessaria per sfruttare quelle nicchie.
La visione tradizionale è che l'ambiente limita l'esplorazione, mentre la struttura è flessibile e può adattarsi una volta che l'ambiente giusto è in atto. Nick Lane pensa che sia il contrario.
Ci sono stati 2 grandi eventi di ossidazione - il primo (2,4 miliardi di anni fa) ha spianato la strada per le cellule eucariotiche. Il secondo (600 milioni di anni fa) ha portato all'esplosione cambriana, risultando in tutta la varietà di animali, piante e altre forme di vita complesse che vediamo. Quindi sembra che l'ambiente sia centrale. Una volta che hai un sacco di ossigeno nell'aria e negli oceani, puoi iniziare a creare ogni tipo di cose interessanti.
Ma aspetta. Ecco cosa ti aspetteresti di vedere se l'ambiente fosse il vincolo chiave: Con questa chiave che sblocca la respirazione aerobica, diversi ceppi di batteri evolvono indipendentemente verso una maggiore complessità per riempire le nuove nicchie aperte (uno padroneggia l'osmotrofia e si ramifica nei funghi, un altro la fotosintesi, un altro la fagocitosi, ecc.). Tuttavia, non vedi questo.
Invece vedi che tutta la vita complessa emerge da un unico antenato eucariotico comune (2,2 miliardi di anni fa). Non c'è evoluzione convergente indipendente verso questo tipo di complessità (i batteri hanno avuto 4 miliardi di anni per evolvere questo tipo di complessità e sono rimasti notevolmente simili per tutto il tempo).
Infatti, una volta che ottieni questo sblocco strutturale chiave, gli organismi eucariotici proliferano ampiamente, riempiendo nicchie che vanno da balene blu lunghe 30 metri a picoplankton lunghi 0,8 metri.
Inoltre:
- La quantità di struttura condivisa tra tutte le cellule eucariotiche è notevole. Hanno quasi tutti gli stessi organelli e componenti. Nick scrive:
"La maggior parte di noi non potrebbe distinguere tra una cellula vegetale, una cellula renale e un protista del lago locale al microscopio elettronico."
- Non ci sono proto-eucarioti intermedi, che hanno alcune, ma non tutte, le funzionalità disponibili per le cellule eucariotiche. Questo è sorprendente dato come funziona l'evoluzione. Abbiamo un ampio record degli aggiornamenti incrementali tra amebe fotorecettive e occhi mammiferi. Perché non abbiamo cellule proto-eucariotiche che si riproducono tramite meiosi ma non hanno nuclei compartimentati, o hanno mitocondri ma non citoscheletro?
Nick sostiene che il fatto che non esista un tale sottoinsieme di tratti eucariotici suggerisce che non è strutturalmente possibile sopravvivere con solo una frazione dell'attrezzatura eucariotica - hai bisogno dell'intero pacchetto tutto in una volta.
Ovviamente questo ha sollevato la domanda su come l'intero pacchetto sia stato evoluto tutto in una volta. Credo che affronterà questo nelle prossime capitoli.
Alcune domande per Nick:
- Se la sua visione è che la struttura fosse il principale collo di bottiglia, e abbiamo avuto eucarioti per 2,2 miliardi di anni, perché non abbiamo avuto tutti questi animali e cose per 2 miliardi di anni? Perché sono emersi solo 600 milioni di anni fa (cioè l'esplosione cambriana)?
- Nick sostiene che le cellule eucariotiche sono un sblocco molto più significativo della multicellularità. La multicellularità è evoluta indipendentemente dozzine di volte, ma abbiamo solo prove di un evento come l'emergere della prima cellula eucariotica. Se la multicellularità è evoluta indipendentemente così tante volte (tra funghi, muffe, alghe, ecc.), vediamo differenze interessanti basate sulle situazioni in cui sono evolute? Regolano la differenziazione delle cellule, l'organizzazione del corpo in modo diverso e la comunicazione tra i tessuti in modo diverso? TODO da controllare più tardi.
Un pensiero tangenziale. Questo intero dibattito su se la struttura o l'ambiente conti di più sembra analogo alla discussione in ML su se l'architettura o i dati contino di più. E lì sembra che i dati siano piuttosto cruciali, ma affinché il meta-apprendimento e la generalità possano iniziare, l'architettura deve rendere possibile il flusso di informazioni nel modo giusto. Ad esempio, nell'apprendimento contestuale è una sorta di meta-apprendimento che sorge solo una volta che il modello ha la capacità di prestare attenzione a centinaia di token precedenti, il che è diventato trattabile con i trasformatori.

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Leggi i capitoli 1, 2 e 3 di questo libro.
Fatti indebitare se necessario.


Dwarkesh Patel17 set, 02:03
A volte aiuto i miei amici a riscrivere i loro annunci/lanci/post per Twitter.
Condivido ciò che risulta comunemente utile.
Il 90% del mio valore consiste semplicemente nel farli esprimere su ciò che stanno cercando di dire.
Letteralmente la prima cosa che faccio è scartare la loro bozza attuale, attivare la narrazione di Whisper e chiedere loro di spiegarmi la loro idea come se la sentissi per la prima volta.
Ogni singola volta, è immediatamente molto meglio di ciò che avevano scritto prima.
Cosa cambia comunemente:
La prima cosa che dicono è più vicina al materiale nel paragrafo 4 della bozza originale. Qualcosa riguardo a scrivere un saggio o un thread fa sentire le persone il bisogno di schiarirsi la gola per 3 paragrafi. Se stessi spiegando la tua azienda o l'idea del tuo post sul blog a pranzo, non apriresti con: "Da anni, la nostra comunità di ricerca è..." Diresti: "Stiamo creando x per y. Il modo in cui lo facciamo è..."
Altri consigli:
1. Sii il più concreto possibile. Le persone non hanno la comprensione tangibile della tua azienda o del tuo risultato che hai tu. Quindi devi prima spiegare cosa stai effettivamente facendo prima di iniziare a parlare delle motivazioni sottostanti e delle grandi implicazioni.
Mi lamentavo prima degli annunci di ML. Applica questo al tuo dominio:
"Ogni volta che qualcuno propone di addestrare un modello per qualche dominio (celle virtuali/materiali/qualunque cosa), la prima frase dovrebbe essere: dati di input: x, dati di output: y, funzione di perdita: z. Altrimenti non ho idea di cosa venga effettivamente proposto."
2. Taglia il superfluo senza pietà. Le persone leggeranno il 10% di qualsiasi cosa tu voglia scrivere. Fai in modo che sia il 10% che hai scelto tu, piuttosto che il 10% su cui sono inciampati a caso.
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