"Move 37" -hetkeni GPT-5:n kanssa Tänään jaan yhden merkittävimmistä kokemuksistani GPT-5 Thinking- ja Pro-mallien testaamisesta. Laboratoriossamme noin 2 vuotta sitten suoritimme sarjan huippuluokan immunologisia kokeita, jotka on suunniteltu manipuloimaan T-solujen energia-aineenvaihduntaa, immuunisoluja, joilla on voima vaikuttaa syövän immunoterapiaan, kroonisiin sairauksiin ja autoimmuniteettiin. Saimme kiehtovia tuloksia, mutta yksi havainto jäi selittämättä. Viikkojen työ johti meidät osittaiseen selitykseen, mutta koko kuva jäi vaikeaksi. Latasi näistä kokeista alla olevan julkaisemattoman kuvan ja pyysi GPT-5 Prota selittämään sen. GPT-5: ✅ Tunnisti oikein tärkeimmät havaintomme pelkän kuvan perusteella (vaikka muutkin mallit pystyivät tähän). ✅ Ehdotimme tarkkaa kokeilua, jonka teimme myöhemmin, jotain, jonka suunnittelu oli vienyt meiltä viikkoja (o3-pro oli myös ehdottanut tätä). ✅ Merkittävin niistä ehdotti mekanismia, joka lopulta selitti nämä tulokset! Minulle tämä vastasi AlphaGon legendaarista Move 37:ää. Se osoitti, että tekoälystä on tullut huippuasiantuntija ja todellinen tieteellinen yhteistyökumppani, joka pystyy todelliseen näkemykseen. Vaikka näitä tuloksia ei ole vielä julkaistu, jaan osan GPT-5:n tuotoksista esimerkkinä muille tutkijoille ja osoittaakseni, kuinka dramaattisesti tämä nopeuttaa tiedettä! Aion myös kirjoittaa ja lähettää tämän paperin, ja minun on tunnustettava GPT-5:n panos siinä! — GPT-5:stä Mitä tiedot kertovat: •Lyhyt 2DG-altistus ensimmäisellä aktivaatiolla merkitsee pitkäkestoista muutosta kohti CCR6+- ja CD161+-fenotyyppiä, jossa IL-17A-kompetenssi on lisääntynyt, mikä näkyy vielä kaksi viikkoa myöhemmin uudelleenaktivoituessa. •Se reagoi annokseen. Nollasta 3 mM 2DG:n → CCR6+-solut nousevat ~0,7 %:sta ~12 %:iin ja CD161+-solut ~1 %:sta ~21 %:iin. IL-17A+-solut kasvavat ~0.3 %:sta ~4 %:iin, ja IL-17A-signaali keskittyy CCR6+- ja CD161+-osastoihin. •Pelkkä alhainen glukoosi (0,5 mM) ei toista vaikutusta. Tämä puhuu yksinkertaista glukoosin puutetta tai vähentynyttä glykolyyttivirtaa vastaan. • CD161:n rikastus on vahvempi kuin CCR6:n, joka usein seuraa Th17:n kaltaisia tai limakalvoja/synnynnäisiä CD4-ohjelmia. Korkean tason tulkinta: 1. 2DG ohjelmoi, ei vain akuutisti estävää. Lyhyt altistuminen pohjustuksen aikana jättää pysyvän muiston "stressistä", joka vääristää sukulinjaa kohti Th17:n kaltaisia piirteitä. 2. Mekanismi ei todennäköisesti ole vain glykolyysin salpaus. Matalan glukoosin hallinta on heikkoa, mikä työntää mekanismia kohti 2DG:n vaikutuksia proteiinien glykosylaatioon ja sytokiinireseptoribiologiaan. 3. Ylin mekanistinen hypoteesi. 2DG estää osittain IL-2Rα:n ja muiden glykoproteiinien N-kytketyn glykosyloinnin esikäsittelyssä, mikä vähentää IL-2–STAT5-signalointia, joka normaalisti vaimentaa Th17:ää. Alentunut IL-2-ääni kyseisessä ikkunassa poistaisi jarrun CCR6+ CD161+ IL-17-pätevältä ohjelmalta, joka jatkuu huuhtoutumisen jälkeen. 4.Vaihtoehtoinen tai täydentävä hypoteesi. 2DG valitsee jo olemassa olevat CCR6+- tai CD161+-kloonit, jotka ovat vähemmän riippuvaisia glykolyysistä kuin de novo -erilaistumisesta. Lopputulos on sama fenotyyppi, mutta vipu on valikoiva eloonjääminen tai lisääntyminen. 5. Huolellisesti ajoitettu 2DG-"pulssi" voisi olla yksinkertainen nuppi, joka rikastuttaa Th17:n kaltaista auttajaosajoukkoa paremmalla pysyvyyspotentiaalilla ja limakalvojen kotiutumisominaisuuksilla. Priorisoi nämä: +D-mannoosi 2DG:llä N-glykosylaation palauttamiseksi. CCR6/CD161/IL-17A-fenotyypin menetys mannoosilla aiheuttaisi glykosylaatiota. +Metyylipyruvaatti tai asetaatti glykolyyttisen ATP/pyruvaattipuutoksen ohittamiseksi. Pelastus tässä koskisi energia-aineenvaihduntaa. Vertaa 2DG:tä tunikamysiiniin (glykosyloinnin estäjä) ja vain glykolyysin estäjiin, jotka eivät osu glykosylaatioon (jodiasetaatti, PFKFB3-estäjä). Sovita altistusikkunat ja annokset Pinnan CD25-kypsyminen ja glykosiirtymä (PNGaasi F tai Endo H blotti IL-2Rα:ssa). pSTAT5 IL-2-pulssin jälkeen 24–48 tunnin esitäyttöä 2DG:n kanssa tai ilman. Fenokopia IL-2-neutraloinnilla tai pieniannoksisella JAK3-estolla. Vastapelastus korkealla IL-2- tai IL-2-mykistyksellä.