Nový článek Core Investigator @li_lingyin v roce @NatChemBio zkoumá, proč lidské inhibitory STING vykazují omezenou účinnost, a to navzdory silné aktivitě na myších modelech. Studie vedená @xujun_cao a @rjchan426 zjistila, že běžně cílené místo na STING není pro lidskou signalizaci vyžadováno, a identifikovala alternativní regulační mechanismus.

Odkaz na článek:

Li a její kolegové ukazují, že palmitoylace C91, cíl několika inhibitorových sloučenin včetně H-151, je pro lidskou signalizaci STING postradatelná. To pomáhá vysvětlit, proč některé inhibitory blokují STING v myších buňkách, ale ne v lidských imunitních buňkách.

Místo toho Liův tým zjistil, že C64, konzervovaný a bazálně palmitoylovaný cystein, je nezbytný pro aktivaci STING u člověka. C64 zabraňuje předčasnému sestavení STING do neproduktivních oligomerů a slouží jako klíčový kontrolní bod před aktivací.

Palmitoylace na C64 a C91 reguluje disulfidovou vazbu na C148, která stabilizuje oligomery STING. Tato tvorba disulfidu je nezbytná, ale pokud k ní dojde příliš brzy, uzamkne STING do neaktivního stavu.

Aby překonal omezení kontextově závislých modifikací, zaměřil se Liův tým na samotné oligomerizační rozhraní. To vedlo k objevu minimálního peptidu s 8 aminokyselinami, který váže definovaný, povrchově odkrytou kapsu a blokuje aktivaci STING.

Toto rozhraní definuje dříve nerozpoznané, lékem přístupné místo na lidském STING a nabízí slibný směr pro navrhování inhibitorů, které jsou účinné napříč kontexty. To připravuje půdu pro budoucí terapeutický vývoj v oblasti autoimunity a zánětu.

Víc se uč: